Amyotrophe Lateralsklerose (ALS)

Bei der ALS erkranken die Vorderhornzellen  im Rückenmark und die motorischen Hirnnervenkerne im unteren Teil des Hirnstamms. Nervenimpulse die vom Gehirn ausgehen können so nicht mehr zur Muskulatur weitergeleitet werden. Die Kontrolle über die Muskulatur geht verloren. Da die entsprechenden Muskelzellen nicht mehr benutzt werden können, schrumpfen sie. Der Name beschreibt die Degeneration von motorischen Nervenfasern, die vom Gehirn ins Rückenmark ziehen mit Verlust von myelinisierten Nervenfasern und einer Gliose. Die Schädigung ist meist am ausgeprägtesten im unteren Rückenmark betrifft aber auch den Hirnstamm und sogar die Capsula interna. Die Veränderungen zeigen sich deutlich in den motorischen Vorderwurzeln des Rückenmarkes, wären die hinteren für die Sensibilität zuständigen Wurzeln intakt bleiben.
Auch nicht mit den Lähmungen zusammenhängende Hirngebiete werden geschädigt. Bei vielen Verstorbenen finden sich Ubiquitinpositive Einschlusskörperchen im Gehirn dort besonders in  Nervenellen des Hippocampus und frontotemporalen Nervenzellen. Letztere können für die manchmal vorkommenden kognitiven Defizite verantwortlich sein.

Der bekannte Baseballspieler, Lou Gehrig’s  der  Physiker Stephen Hawking, Mao Tsetung, David Niven haben darunter gelitten In Deutschland besonders bekannt ist der Maler Jörg Immendorff, der offen über seine Erkrankung und die diversen unternommenen unkonventionellen Heilversuche spricht. 

Symptome: Schwäche und Atrophie der Muskeln, Faszikulationen und Muskelkrämpfe, Spastik, Dysarthrie,  Dysphagie, Dyspnoe, emotionale Labilität. Wenn 30-50 % der Nervenzellen geschädigt sind, kommt es zu Muskelschwäche und Muskelschwund. Die gelähmten Muskeln scheinen dabei manchmal recht lebendig, da es bei dieser Erkrankung häufig zu unwillkürlichen Muskelzuckungen (Faszikulationen) oder wenn es die Zunge betrifft zu Fibrillationen kommt. You Tube Video mit Faszikulationen und Muskelatrophien.    Eine Betroffene berichtet (engl.)  Faszikulationen Die obersten motorischen Nervenzellen die Vorderhornzellen entsprechen liegen im  Hirnstamm wenn dieser betroffen ist, ist die Augen (sehr selten)-,Sprach-, Kau- und Schluckmuskulatur geschwächt.  Diese Form der ALS nennt man progressive Bulbärparalyse. Da auch darüber liegende zentrale motorische Nervenzellen der Hirnrinde und ihrer Verbindungen zum Rückenmark betroffen sein können kommt es bei vorhandener Schwäche auch zu einer  Erhöhung der Muskelanspannung im Sinne einer Spastik. Die ALS betrifft nur das motorische Nervensystem (das für die Steuerung der Muskeln zuständig ist). Die Empfindung für Berührung, Schmerz und Temperatur, das Sehen, Hören, Riechen und Schmecken, die Funktionen von Blase und Darm sind nicht betroffen. Bei einem kleinen Teil der Betroffenen ist auch die geistige Leistungsfähigkeit beeinträchtigt. 2-5% der Patienten mit ALS leiden zusätzlich an einer frontotemporalen Demenz. Neuropsychologische Untersuchungen und die funktionelle Bildgebung zeigen, dass auch Patienten mit klassischer ALS neuropsychologische Defizite aufweisen können. Zu Lebzeiten nur motorisch betroffene Patienten zeigen neuropathologisch oft Atrophien des frontotemporalen Kortex. Umgekehrt finden sich bei Patienten mit frontotemporaler Demenz, die klinisch keine motorischen Einschränkungen aufweisen, neuropathologisch Atrophien der spinalen und bulbären Motoneurone. Ungeklärt ist, ob es sich bei der ALS mit neuropsychologischen Störungen um eine distinkte nosologische Entität handelt oder um einen Teil eines kontinuierlichen Spektrums, das von rein motorischen zu rein neuropsychologischen Symptomen verläuft.   Im Verlauf droht den Patienten der langsame Erstickungstod, da die Atemmuskulatur regelmäßig betroffen wird. (A. Flöel, H. Lohmann, S. KnechtDer Nervenarzt 12/2002). Etwa 4% der Patienten leben länger als 10 Jahre mit der Erkrankung.  Sekundär zu den Krankheitssymptomen kommt es bei vielen Patienten zu psychischen Störungen, Schlafstörungen, Verstopfung, Speichelfluss, verdicktem Bronchialsekret,  Symptomen der chronischen Atemnot und Hypoventilation, Schmerzen  M R Turner, et al., Prolonged survival in motor neuron disease: a descriptive study of the King’s database 1990–2002 J Neurol Neurosurg Psychiatry 2003; 74: 995-997. [Abstract] [Full text] [PDF] J D Mitchell, G D Borasio Amyotrophic lateral sclerosis  Lancet 2007; 369: 2031–41

 

El-Escorial-Kriterien	Beschreibung
Definitive/sichere ALS	Schädigungszeichen des 1. und 2. Motoneurons in 3 von 4 Regionen (bulbär, zervikal, thorakal, lumbosakral)
Wahrscheinliche ALS	Schädigungszeichen des 1. und 2. Motoneurons in 2 von 4 Regionen, wobei die Schädigungszeichen des 2. Motoneurons rostral der Schädigung des 2. Motoneurons liegen müssen
Wahrscheinliche, laborunterstützte ALS	Schädigungszeichen des 1. und 2. Motoneurons in einer von 4 Regionen (oder nur des 1. Motoneurons in einer Region) und Denervierungszeichen im EMG in mindestens zwei Extremitäten
Mögliche ALS	Schädigungszeichen des 1. und 2. Motoneurons in einer von 4 Regionen
Die Diagnose einer ALS erfordert das Vorhandensein von:	Zeichen der Läsion des 1. Motoneurons Zeichen der Läsion des 2. Motoneurons (inklusive EMG-Veränderungen in klinisch nicht betroffenen Muskeln) Progredienz
Die Diagnose einer ALS erfordert das Fehlen von:	Gefühlsstörungen, Sphinkterstörungen, Sehstörungen, Autonomer Dysfunktion Parkinson-Syndrom, Alzheimer-Demenz oder Syndromen, die der ALS ähnlich sind
Die Diagnose einer ALS wird gestützt durch:	Faszikulationen in einer oder mehreren Regionen, Neurogene Veränderungen im EMG, Normale motorische und sensible Nervenleitgeschwindigkeiten, Fehlen von Leitungsblöcken
Schädigungs-Zeichen des oberen oder 1. Motoneurons: pathologische Reflexe oder gesteigerte Eigenreflexe, Kloni, spastische Tonuserhöhung, erhaltene Reflexe trotz Atrophie der Gliedmaße, Schädigungs-Zeichen des unteren oder 2. Motoneurons: Schwäche, Atrophie, Faszikulationen
http://www.wfnals.org/guidelines/1998elescorial/elescorial1998criteria.htm  oder http://www.wfnals.org/guidelines/index.html

Häufigkeit: 1-3 Fälle / 100000 Einwohner / Jahr oder etwa 6/100 000 Einwohner die derzeit mit der Erkrankung leben. Weltweit schätzungsweise 150000 ALS-Fälle, in Deutschland gibt es etwa 6000 Patienten mit einer ALS.  An der sporadischen (nicht erblichen) Form leiden 90-95%, an der familiären Variante 5- 10%. Männer > Frauen (3:2). Bei etwa 5% der ALS-Patienten kommen weitere Krankheitsfälle in der Familie vor. Bei der sporadischen Form scheint häufig eine Mutation eines einzelnen Nukleotides im  FLJ10986- Gen eine Rolle zu spielen. (N Engl J Med 2007;357:775-88). Das potentielle Substrat für FLJ10986 ist bisher nicht bekannt, damit ist auch nicht bekannt, wie es zur Auslösung der sporadischen Form der ALS beiträgt. ALS beginnt meist zwischen 50 und 70 Jahren, kann aber auch jüngere Menschen treffen. Die ALS tritt als sporadische (spontane) Form, familiäre Form (seltener, ca. 5-10% der Fälle), endemische (nur in einer bestimmten Region vorkommende, z.B. Guam, Kii Halbinsel) Form auf. ALS scheint bei Weißen häufiger zu sein als bei Afroamerikanern, Lateinamerikanern oder Asiaten. Die Ursache der ALS ist weiter unklar. Manche Studien weisen darauf hin, dass ein vererbtes Retrovirus verantwortlich sein könnte. Im Blut von ALS- Patienten und deren Blutsverwandten wurde eine im Vergleich zu Kontrollpersonen signifikant höhere Prävalenz  der reversen Serumtranskriptase- Aktivität gefunden.

Bekannte erbliche oder familiäre Varianten der ALS (nach Lancet 2007; 369: 2031–41)
Bezeichnung	Lokus	Gen	Vererbungsmodus
ALS 1	21q22.1	Kupfer/Zinksuperoxiddismutase (SOD1)	autosomal dominant	ungefähr 100 Mutationen beschrieben
ALS 2	2q33	ALS2: Guaninnukleotid- Austauschfaktor für RAB5A, ein Schlüsselregulator für die Endozytose	autosomal rezessiv	Symptome des oberen motorischen Neuron sind eventuell im Vordergrund
ALS 3	18q21	unbekannt	autosomal dominant
ALS 4  Autosomal dominant	9q34	Senataxin (SETX): könnte RNS und DNS Helikaseaktivitität haben und in der Reperatur der DNS eine Rolle spielen	autosomal dominant	Beginn im Alter von weniger als 25 Jahren mit langsamer Progredienz, normale Lebenserwartung?
ALS 5	15q15.1-q21.1	unbekannt	autosomal rezessiv
ALS 6	16q12.1-q12.2	unbekannt	autosomal dominant
ALS 7	20pter	unbekannt	autosomal dominant
ALS 8	20q13.3	Vesikel-assoziiertes Membranprotein/Synaptobrevin-assoziiertes Membranprotein B (VAPB) Gen	autosomal dominant	Möglicher Gründereffekt, also Neumutation mit Übertragung auf die Nachkommen
Erkrankung des unteren motorischen Neurons vom Dynactintyp	2p13	Dynactin 1 Gen (DCTN1)	autosomal dominant	Sehr langsam progredient, nur Zeichen einer Schädigung des oberen motorischen Neurons
CHMP2B Mutation		CHMP2B (charged multivesicular body protein 2B),	nicht bekannt	Gleichzeitiges Auftreten einer frontotemporalen Demenz,

Die Diagnose wird oft erst sehr spät im Verlauf gestellt. Interessant ist dabei die Feststellung, dass der Hausarzt 3x schneller auf die Idee kommt und seine Patienten zum Neurologen zur Abklärung schickt als dies andere Fachärzte wie Rheumatologen tun. (Vorläufige Ergebnisse der  „From First Symptoms to Diagnosis Study" Rhône-Poulenc Rorer GmbH. Es handelt sich um eine Ausschlußdiagnose. Die Diagnosekriterien der ALS sind als "El Escorial-Kriterien" international standardisiert und werden momentan überarbeitet ("erweiterte El Escorial-Kriterien"). Dies bedeutet, dass die Erkrankung erst diagnostiziert wird, wenn andere (besser behandelbare) Ursachen der Symptome ausgeschlossen sind. Insbesondere eine cervicale Myelopathie, motorische Neuropathien, Autoimmunerkrankungen (MS, Motorische Neuropathie mit multiplen Leitungsblöcken, Myasthenie, Einschlußkörperchen-Myositis, paraneoplastische Syndrome), toxisch infektiös oder durch Stoffwechselerkrankungen bedingte  Polyneuropathien. Für diese Ausschlussdiagnostik sind entsprechende laborchemische Untersuchungen und eventuell auch radiologische Untersuchungen wie Kernspintomographien der Halswirbelsäule oder manchmal auch des Kopfes oder ein SSEP erforderlich. Eine Kernspintomographie der Halswirbelsäule oder des Kopfes dient also nicht dem Nachweis der Erkrankung sondern nur dem Ausschluss anderer Ursachen der Lähmungen. Manchmal ist auch eine Untersuchung des Nervenwassers im Rahmen der Ausschlussdiagnostik sinnvoll. Die Bestimmung der Blutgase und eine Lungenfunktionsprüfung kann im Verlauf sinnvoll sein um das Ausmaß der vorhandenen Beeinträchtigung der Atmung besser beurteilen zu können.

Letztlich entscheidend für die Diagnose ist der neurologische Befund und der EMG- Befund. Bei der neurologischen Untersuchung finden sich Zeichen einer Spastik mit gesteigerten Muskeleigenreflexen und einem erhöhten Muskeltonus bei gleichzeitiger Muskelatrophie. Dabei Fehlen in der Regel sensible Ausfallserscheinungen. Der EMG- Befund ist, wenn man einen befallenen Muskel untersucht meistens typisch für die Erkrankung. Kein einzelner Befund alleine kann jedoch die Diagnose wirklich sichern. Genauso nachteilhaft wie zu späte Diagnosen, sind verfrühte und besonders nicht wirklich gesicherte Diagnosen. Ich selbst habe vor ein paar Jahren eine Patientin gesehen, bei der in einer renommierten neurologischen Klinik 12 Jahre zuvor die Diagnose ALS mitgeteilt worden war, und die außer einem leichten Restbefund einer Polyneuropathie beschwerdefrei war. Dabei aber wartete sie immer noch auf das Fortschreiten dieser schrecklichen Krankheit. Die Diagnose sollte deshalb nie von einem Neurologen alleine gestellt werden. Hier ist immer auch eine stationäre Einweisung um eine 2. und 3. Meinung einzuholen sinnvoll. Klinisch und neuropathologisch wird die ALS eingeteilt in  die klassische ALS/PBP, bei der neben den Motoneuronen in Rückenmark und Hirnstamm ("zweite Motoneurone") auch die übergeordneten Motoneurone (sog. "erste Motoneurone" oder Betz´schen Riesenzellen) des präzentralen Großhirns zugrunde gehen, die progressive muskuläre Atrophie (PMA), bei der nur die Motoneurone des Vorderhorns zugrunde gehen. Die PMA betrifft dabei mehr als 10% aller ALS-Patienten. Sie führt ebenso zu fortschreitenden Lähmungen an Armen und Beinen, und zu Atemlähmung, seltener oder später aber zur Bulbärsymptomatik (was günstiger ist als bei der ALS). Reflexsteigerungen bzw. Zeichen einer begleitenden Spastik fehlen hier, da das 1. motorische Neuron nicht betroffen ist. Der Verlauf der PMA ist ansonsten dem Verlauf der ALS ähnlich, wobei die Überlebenszeit hauptsächlich wegen der später eintretenden Bulbärsymptomatik länger ist und bei bis zu 2/3 der Patienten bei mehr als 5 Jahren liegen soll. Eine Abgrenzung zu den Erwachsenenformen der spinalen Muskelatrophie ist meist erst durch den bei letzterer Erkrankung gutartigeren Verlauf möglich. Daneben gibt es die primäre Lateralsklerose (PLS), bei der die übergeordneten Motoneurone, nicht jedoch die Motoneurone des Vorderhorns zugrunde gehen.

Die Prognose ist nach wie vor schlecht. Alter, bulbäre Symptome beim Beginn, fehlen eines Partners, weibliches Geschlecht bedingen eine schlechtere Prognose, allgemein gute Gesundheit verbessert die Prognose hinsichtlich der Überlebenszeit. M.A. del Aguila, PhD, W.T. Longstreth, Jr, MD MPH, V. McGuire, PhD, T.D. Koepsell, MD MPH and G. van Belle, PhDPrognosis in amyotrophic lateral sclerosis A population-based study  Neurology 2003;60:813-819

Ein für die Behandlung der MS zugelassenes Medikament könnte nach den Ergebnissen von Tierversuchen an Mäusen eine Behandlung der ALS ermöglichen. Glatirameracetat (Copaxone ®),  Eiweiß mit Ähnlichkeiten zu Eiweißen in der Nervenscheidewand muss bei MS- Kranken täglich gespritzt werden. Bei Mäusen führt eine Impfung mit Copaxone ® zu einer Lebensverlängerung, Nervenzellen am Gesichtsnerven der Mäuse überlebten doppelt so lange, wenn die Mäuse mit der Substanz geimpft wurden. Akute wie chronische Abbauprozesse von Nerven wurden durch die Substanz verzögert.  Die Autoren der Studie vermuten, dass die Substanz über einen Schutz vor dem Autoimmunprozess wirkt, der für die vorzeitige Zerstörung der Vorderhornzellen im Rückenmark und motorischer Nervenzellen verantwortlich ist. Möglicherweise könnte das Medikament auch bei anderen Verletzungen von Nerven den Heilungsprozess beschleunigen.

Tierversuche sind nicht immer auf den Menschen übertragbar. Bis Studien an Menschen überprüft haben, ob eine Wirkung der Substanz auch bei ALS vorhanden ist, wird es noch ein paar Jahre dauern. Das Medikament ist sehr teuer und wird die nächsten Jahre für die Behandlung der ALS nicht zugelassen sein. Bis jetzt gibt es für ALS- Patienten auch noch keinen Grund sich Copaxone ® zu besorgen. Angesichts des bisherigen Mangels an gut wirksamen Behandlungen für diese schreckliche Erkrankung wird es mit Sicherheit bald Studien geben. Diese zu beobachten lohnt sich auf jeden Fall. Die Injektion von Copaxone ® wird meist gut vertragen. Kurzdauernde Reaktion mit Beklemmungsgefühl und Flush-Symptomen wurden berichtet. Juckreiz und Schwellungen an der Injektionsstelle kommen ebenfalls vor. Eine laufende Nase, Tremor; ungewöhnliche Müdigkeit oder Schwäche sowie Gewichtszunahmen wurden berichtet. D. N. Angelov et al. PNAS 2003 100: 4790-4795;