Stand der Immunotherapien bei Neuromuskulären Krankheiten modifiziert nach Current Treatment of Neuromuscular Diseases   Lisa Kokontis, MD; Ludwig Gutmann, MD   ARCHIVES OF NEUROLOGY, July 2000,Vol 57, No 7,

Entzündliche MYOPATHIEN

Dermatomyositis (DM), Polymyositis (PM), und Einschlußkörpermyositis haben unterschiedliche  pathogentische Mechanismen. Als Komplikationen kommen Polyneuropathien und auch zerebrale Vaskulitiden vor. Es handelt sich um chronische entzündliche Muskelerkrankungen, die neben dem Nervensystem auch anderweitig nicht muskuläre Symptome verursachen können. Herz- Lungensymptome sind ebenso bekannt wie Arthralgien, Arthritis, ösophageale und gastrointestinale Symptome. Bei der DM ist wie der Name sagt immer die Haut betroffen, es gibt dabei verschiedene typische Hautsymptome.   20% bis 30% der Erwachsenen mit Dermatomyositis haben ein Krebsleiden (am häufigsten sind Ovarialkarzinome bei älteren Frauen und Lungenkrebs bei Männern mit DM, Lungekrebs und non-Hodgkin Lymphoma bei PM), es handelt sich bei einem Teil der Erkrankten also um ein paraneoplastisches Syndrom. Bei der DM, ist es eine Komplement-abhängige humorale Attacke gegen nicht identifizierte Antigene der Endothelzelle. Bei der PM, enthält das endomysiale Zellinfiltrat zytotoxische CD8 T Zellen, mit Invasion der nicht nekrotischen Muskelfaser durch diese Zellen und Makrophagen. Bei der Einschlußkörpermyositis sind die immunopathologischen Faktoren nicht genau bekannt und sie spricht nicht auf eine Immunotherapie an. Kortikosteroide sind die wesentliche Behandlung entzündlicher Myopathien Prednisolonacetat oder Prednison, 50 to 75 mg/d (1 mg/kg), Erhaltungsdosis für  4 bis 6 Wochen dann sollte eine Besserung an der Muskelkraft und den CK- Werten erkennbar sein.  Im Anschluss langsames Ausschleichen um einen Rückfalls zu vermeiden über Monate.  20% bis 30% der Patienten mit DM oder PM sprechen nicht gut an. Dann wird Methotrexat (beginnend mit 7.5-10.0 mg/Woche und gesteigert um  2.5 mg/Woche oder Monat bis zu  20.0 mg/Woche) oder Azathioprin (2-3 mg/kg/d) als 2. hinzugegeben. Welches wirksamer ist, ist nicht bekannt. Beides wird auch gegeben um Kortison einzusparen.  Selten werden  Cyclosporin (5 mg/kg/d) oder Chlorambucil (4 mg/d) gegeben. Intravenöses Immunglobulin (IVIG)  400 mg/kg/d für 5 Tage und dann für 3-6 Monate jeweils an 3 Tagen wird ebenfalls eingesetzt.   Plasmapherese ist für die Behandlung von DM oder  PM noch nicht belegt. 

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Die Multifokale motorische Neuropathie ist charakterisiert durch eine assymmetrische, distale Schwäche.  Diese geht eventuell auf  anti-GM1 Antikörper als immunopathogenetischen Mechanismus zurück.Elektrophysiologisch findet man Leitungsblocks in den motorischen Nerven, Faszikulationen, und myokyme Entladungen. Die meisten Studien haben kleine Patientenzahlen. Plasmapherese and Kortikosteroide scheinen eher schädlich. Intravenöses Immunglobulin (IVIG) und Cyclophosphamid scheinen wirksam. Angesichts des gutartigen Verlauf kann meist auf eine Behandlung verzichtet werden.

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Das Guillain-Barré Syndrom und die chronische entzündliche demyelinisierende Polyneuropathie sind akute und subakute/chronische Neuropathien die charakterisiert sind durch  immun-vermittelte Demyelinisierung. Sie unterscheiden sich im Verlauf und im Ansprechen auf eine Therapie. Ein Guillain-Barre Syndrome ist eine Nervenentzündung die mit einer sehr schnellen Lähmung der Arme, Beine, Atemmuskeln und des Gesichtes sowie begleitender Empfindungsstörungen einhergeht. Viele Betroffene müssen bereits im frühen Stadium der Krankheit auf der Intensivstation behandelt werden. Besonders dann, wenn auch künstliche Beatmung wegen der Lähmung der Atmungsorgane notwendig wird. Die meisten Patienten erholen sich wieder. Das kann jedoch Monate oder noch länger dauern. Einige Betroffene behalten Langzeitschäden unterschiedlicher Art zurück. Weniger als 5% der Kranken sterben. Beim Guillain-Barré Syndrom, beabsichtigt die Behandlung möglichst frühzeitig die Entzündung zu bekämpfen um die Morbidität, und das Behandlungsergebnis zu verbessern. Bei der  chronischen entzündlichen demyelinisierden Polyneuropathie ist das Ziel die im Gang befindliche Immunreaktion zu blockieren. Kortikosteroide verhindern die Verschlimmerung beim Guillain-Barré Syndrom nicht, sie bessern ausschließlich die oft begleitenden Rückenschmerzen. Plasmapherese innerhalb der ersten 2 Wochen ist effektiv und reduziert die Zeit der notwendigen Beatmung. Intravenöses Immunoglobulin (IVIG) stellt eine ähnlich wirksame Alternative dar. Therapieversager jeweils ca. 18%, 10% sprechen zunächst an werden dann aber dennoch schlechter. 

Symptome des  GBS: Typisch für ein Guillain-Barré Syndrom ein Fortschreiten der in der Regel symmetrischen Symptome über Tage bis 4 Wochen. Meist  bestehen nur leichte sensorische Symptome, die Lähmungen sind vorherrschend. Oft findet sich eine beidseitige Schwäche der Gesichtsmuskulatur, und eine Autonome Dysfunction. Viele Patienten leiden unter Schmerzen. Sehr wahrscheinlich wird die Diagnose durch den Nachweis der Eiweißerhöhung im Nervenwasser und die neurophysiologischen Befunde.

Differentialdiagnosen des  GBS: Hirnstammenzephalitis, Meningitis karzinomatosa/lymphomatosa, transverse Myelitis,  Rückenmarkskompression,
Poliomyelitis, West Nil virus Infekt, Cytomegalovirusinfekt, CIDP, medikamenten-induzierte Neuropathie, Porphyrie, Critical illness Polyneuropathie, Vaskulitis, Diphtherie, Vitamin B1 Mangel (Beriberi),Schwermetallvergiftung, Borreliose, Hypokaliäemie, Hypophosphatäemie, Hypermagnesaemie, Hypoglykaemie, Myasthenia gravis, Botulismus, Organophosphatvergiftung, Polymyositis, Dermatomyositis, akute Rhabdomyolyse (z.B. bei Statinbehandlung)

Als allgemeine Maßnahmen ist ab Verdachtsdiagnose eine gute Überwachung der Patienten erforderlich um Komplikationen rechtzeitig zu erkennen und zu behandeln. In der Regel ist daher eine stationäre Einweisung erforderlich. Dort wird die Lungenfunktion (Vitalkapazität, Atemfrequenz), initial und alle 2-4 h, in der stabilen Phase alle  6-12 h überwacht. Die Patienten werden bezüglich des Autretens autonomer Dysfunktionen (Blutdruck, Puls, Pupillen, Darmtätigkeit) kontinuierlich überwacht. Auf Schluckstörungen, Schmerzen (nach Möglichkeit keine Opiate wegen der Atemdepression) wird geachtet. Durch die Bettlägerigkeit besteht ein Risiko für Infekte (Lungenentzündung) und Lungenembolien (Thromboseprophylaxe). Bei Fazialislähmungen muss Hornhautulzerationen vorgebeugt werden. Bei Bettlägerigkeit muss eine Dekubitus- und Kontrakturprophylaxe durchgeführt werden.

Bei der chronisch entzündlichen demyelinisierenden Polyneuropathie sind Kortikosteroide in 95% effektiv. Allerdings mit bis zu 75% Rückfällen bei Beendigung der Gabe. Zu Beginn wird Prednison 0.5 to 1.0 mg/kg gegeben und dann nach Symptomen herunterdosiert. Azathioprin (2-3 mg/kg per day) wird oft dazu gegeben um Kortison einzusparen. Plasmapherese und  Intravenöses Immunoglobulin (IVIG) stellen eine wirksame (aber teurere) Alternative dar, Wirksamkeit bei 80%. Intravenöses Immunoglobulin (IVIG) wirkt deutlich schneller als Kortison.  IVIG Dosis  400 mg/kg/d für 5 Tage. Bei Wiederkehr der Symptome wiederum 400 mg/kg alle 2 bis 4 Wochen, je nach Symptomen. Cyclosporin (3-5 mg/kg/d) und Interferon alfa-2a sind Alternativen. IVIG sind indiziert bei der akuten Polyneuroradikulitis Guillain-Barré (GBS), der chronisch inflammatorischen demyelinisiernden Polyneuropathie (CIDP), bei autoimmunologisch hervorgerufenen Polyneuropathien (monoklonale Gammopathien, multifokale motorische Neuropathie mit multiplen Leitungsblöcken (MMN), in Einzelfällen bei Polyneuropathien im Rahmen eines SLE und bei AIDS.
Bei der toxischen und diabetischen Polyneuropathie sind IVIG nicht indiziert. Nebenwirkungen der IVIG sind vergleichsweise gering und sollen meist in Lokalreaktionen der Haut, Kopfschmerzen, Urticaria, bestehen. Berichtet wurde auch über Verschlechterung der MS, epileptische Anfälle (Zusammenhang nicht sicher). Es ist aber auch in den Studien ein Fall von Hepatitis C (sehr ernsthafte infektiöse Leberentzündung berichtet worden. Dass alle Behandlungen des GBS bisher unbefriedigende Ergebnisse liefern beweist eine neue Metaanalyse. Keine Behandlung vermindert die Gesamtsterblichkeit an der Erkrankung 20% der Patienten behalten eine bleibende Behinderung zurück. Brain 2007 130(9):2245-2257

Eine Sonderform der Polyradikuloneuropathie wurde jetzt bei Schlachthofarbeitern in den USA beschrieben. 24 Arbeiter hatten eine überwiegend sensorische und schmerzhafte Polyradikuloneuropathie entwickelt nachdem sie in Kontakt mit einem Aerosol mit Schweinehirngewebe gekommen waren. Eine infektiöse Ursache fand sich nicht, es ist von einer Autoimmunreaktion auszugehen. Zu Beginn waren bei manchen Fällen auch Beteiligungen des ZNS vorhanden. Besserung nach Abstand vom Arbeitsplatz und Wiederauftreten bei Reexposition. (Lancet Neurol 2010; 9: 55-66)

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http://www.gbsinfo.net Die GBS Initiative e.V. betreut Betroffene in Deutschland, Liechtenstein, Österreich + Schweiz.   http://www.guillain-barre.com/   http://www.guillain-barre.com/   http://www.neurologychannel.com/guillain/ http://www.angelfire.com/home/gbs/   http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/guillainbarresyndrome.html http://neuro-www.mgh.harvard.edu
 

Myasthenia gravis

In Deutschland sind etwa 10 000 Menschen an dieser Autoimmunerkrankung erkrankt. Etwa fast 3000 Erkrankte sind in der Selbsthilfeorganisation organisiert. (Deutsche Myasthenie Gesellschaft e.V.) Durch Überträgerstoffe (Transmitter) an der Verbindung zwischen Nerv und Muskel, in diesem Fall Acetylcholin, wird der Muskel zum Zusammenziehen (Kontraktion) gebracht. Hierdurch können wir unsere Muskeln willentlich bewegen. Bei dieser Krankheit, die mit einer Schwäche der Skelettmuskulatur und rasche Ermüdbarkeit unter körperlicher Belastung einhergeht, ist diese neuromuskuläre Übertragung gestört. Dies durch zirkulierende Antikörper gegen die postsynaptischen Acetylcholinrezeptoren (AchR-AK) oder Antikörper gegen die muskelspezifische Tyrosinkinase MuSK..  Letztere können erst in jüngster Zeit nachgewiesen werden, ein kommerzieller Test ist erst jetzt verfügbar. Bei einem Teil der 40% der Myasthenie-Kranken bei denen bisher keine Antikörper gegen den Acetylcholinrezeptor (AChR-AK) nachgewiesen werden konnten, kann damit jetzt mit einen sicheren und einfachen Nachweis der Erkrankung erhalten, was die Behandlung erleichtert. Insgesamt geht man davon aus, dass gegen verschiedene transmembranöse Proteine am Ionenkanal Antikörper gebildet werden können, die aber alle ein ähnliches Krankheitsbild auslösen und bisher gleich behandelt werden.  Bei Myasthenia gravis blockieren Autoantikörper die Acetylcholinrezeptoren oder muskelspezifische Tyrosinkinase die Funktion des Ionenkanals ist gestört und an der Verbindung zwischen Nerv und Muskel kann die Signalübertragung nicht mehr ungestört ablaufen. Der Transmitter Acetylcholin kann keine Kontraktion mehr auslösen. Diese Impulsunterbrechung durch Autoantikörper führt zu Myodegeneration. (Myo= Muskel). Zur Bestätigung wird der Diagnose wird der  TensiIon-Test durchgeführt. Tensilon® (Edrophoniumchlorid) ist ein Medikament, das die Impulsübertragung vom Nerv auf den Muskel bessert. Wenn es in die Armvene eingespritzt wird, kommt es zu einer vorübergehenden Besserung der Muskelkraft, die allerdings höchstens eine halbe Stunde anhält. Die Diagnose wird mit Hilfe des Stimulations-EMG gesichert: Bei wiederholter elektrischer Reizung eines Nerven kommt es in dem dazugehörigen Muskel zu einer zunehmenden Erschöpfung der elektrischen Muskelantwort. Oft beginnt die Erkrankung mit vorübergehenden Augensymptomen wie Doppeltsehen, und einem Herabhängen des Augenlides, die bei Erholung wieder zurückgehen. Es folgen dann manchmal generalisierte Symptome an den großen Muskeln des Körpers mit einer Schwäche der betroffenen Muskeln. Je nach betroffenen Muskeln kann eine Schwäche in Armen und Beinen, aber auch eine verwaschene Sprache bis hin zu Atemlähmungen mit drohender Erstickung folgen.Die Muskelschwäche kann sich über wenige Tage oder Wochen entwickeln und in ihrer Ausprägung monatelang schwanken. Sie kann sich sogar nach einer kurzen Krankheitsphase weitgehend zurückbilden. Es kann aber auch zu einer allmählichen fortschreitenden Minderung der Muskelkraft kommen. Die Schwäche kann im Laufe des Tages stark schwanken, insbesondere frühmorgens und dann wieder nach körperlicher Belastung und gegen Ende des Tages. Schon nach kurzer Erholungszeit kann eine deutliche Verminderung der Muskelschwäche bemerkt werden, so zum Beispiel beim Warten im Wartezimmer des Arztes. Der Verlauf ist sehr unterschiedlich mit Besserungen und Rückschlägen.

Einteilung nach Ossermann nach den Symptomen:

Gruppe I rein okuläre MG

Gruppe II A mild generalisierte MG mit okulären Symptomen

Gruppe II B deutlich generalisierte MG mit mild ausgeprägter bulbärer Schwäche.

Gruppe III akute schwerste generalisierte MG mit Bulbärparalyse und Ateminsuffizienz

Gruppe IV chronische schwere generalisierte MG, die sich zumeist aus Typ II und III entwickelt.

Die Diagnose der Erkankung kann durch ein EMG erfolgen. Es wird dabei eine Messung der Amplitudenverminderung bei wiederholter elektrischer Stimulation des N. ulnaris oder des N. axillaris mit 3, 5 oder 10Hz und  Ableitung über dem M. abductor digiti minimi (Kleinfingerballen) oder  dem M. deltoideus (Schultermuskel) durchgeführt. Oder es wird porbeweise eine Medikament (Tensilon® 2-10mg) gegeben, das die Schwäche bei der Erkankung vorrübergehend aber rasch behebt. Nebenwirkungen : vorallem Schwitzen, Speichelfluß, Durchfall, langsamer Puls. Schonender aber nicht immer aussagekräftig ist eine Behandlungsversuch mit Mestinon® . Die Verfahren können kombiniert werden.  Die Bestimmung zirkulierende Antikörper gegen die postsynaptischen Acetylcholinrezeptoren (AchR-AK) ist wenn sie nachgewiesen werden beweisend, und bedarf nur einer Blutabnahme. Bei generalisierter Erkrankung sind sie fast immer nachweisbar, wenn nur die Augen betroffen sind, nur bei 50% der Patienten.

In der akuten Behandlung der Myasthenia gravis steht die symptomatische Therapie mit den Acetylcholinesterase- Hemmern im Vordergrund. Pyridostigminbromid (15-60 mg alle 4-6 Stunden und Neostigminbromid (7.5-15.0 mg alle   4-6 Stunden) sind die am häufigsten verwendeten Substanzen ( Mestinon®-Dosis maximal 4 x 120mg/d) . Nebenwirkungen sind gastrointestinale Hypermotilität und vermehrte Bronchial- und  Speichelsekretion. Atropin ist ein Antidot gegen diese Nebenwirkungen. (Atropin 0,5-2mg i.v. Atropinsulfat® Amp. 0,5mg )  Die symptomatische Therapie mit den Acetylcholinesterase- Hemmern ist in der Regel als alleinige Behandlung nur bei Patienten mit okulärer Myasthenie ausreichend.

Plasmapherese bringt eine schnelle (oft nach einem Tag) aber nicht anhaltende Besserung, abhängig von der erreichten Reduktion der Antikörper. Meist werden 5-6 Behandlungen durchgeführt, der Effekt hält selten länger als 10 Wochen. Intravenöses Immunoglobulin (IVIG) stellt für die meisten Patienten eine ähnlich wirksame Alternative dar. Langzeitbehandlungen erfolgen meist mit Kortikosteroiden, Azathioprin, Cyclophosphamid, und Cyclosporin. Kortikosteroide sind der Schwerpunkt der Therapie, die Wirkung beginnt meist nach 2 bis 3 Wochen bei mindestens 70% der Patienten es kann aber auch Monate dauern bis die Wirkung eintritt. Die immunsuppressive Behandlung wird am häufigsten mit Azathioprin durchgeführt. Trotz Übereinstimmung aller deutschen Experten, dass das Medikament hilfreich ist und wirksam ist, gibt es bisher aus Kostengründen keine guten Studien zu dieser Behandlung. Bis zum Wirkungseintritt ist meist eine Kombination mit einem schneller wirkenden Cortison-Präparat erforderlich. Die meisten Patienten die unter Acetylcholinesterase- Hemmern noch Symptome haben erhalten diese Behandlung. Oft kommt es dabei anfangs zu einer Verschlechterung. Man kann versuchen diese zu vermeiden in dem man mit 20 bis 25 mg Prednison /die oder jeden 2. Tag beginnt und die Dosis um 5.0 bis 12.5 mg alle  2 bis 5 Tage erhöht. Azathioprin, 2 bis 3 mg/kg /d, wird eingesetzt um Kortison zu sparen und weil man davon ausgeht, dass es den Krankheitsprozess eher ganz zum Stillstand bringen kann. Behandelt wird oft 2-3 Jahre. Viele leichter betroffene Patienten können in dieser Zeit ihre Pyridostigmindosis reduzieren.   Cyclosporin wird eingesetzt, wenn die anderen genannte Therapien nicht wirken.(3-6 mg/kg/d 2x/d) angestrebter Blutspiegel 100 bis 150 µg/L. Besserung darf nach 2 Wochen erwartet werden, ein voller Effekt nach 3-4 Monaten. Cyclophosphamid in einer Dosis von 3 bis 5 mg/kg/d manchmal mit einem Beginn mit initialer i.v. Therapie (200 mg/d für 5 Tage) soll eine Besserung nach einem Monat erbringen.

Die Feststellung einer Thymushyperplasie oder von Tymomen bei Patienten mit MG führte zur Thymektomie als Behandlung der  MG,  viele Patienten erreichen dadurch Besserung oder Symptomfreiheit. Sie ist die Behandlung der Wahl bei generalisierter MG, besonders bei jungen und neu diagnostizierten Patienten. In manchen Krankenhäusern ist die Thymektomie auch endoskopisch möglich, so dass nur kleinere Narben an der Brustwand zurückbleiben. Auch die  operative Behandlung der Thymushyperplasie ist bisher nicht durch Studien abgesichert gilt aber unter allen Experten als wirksames Mittel der Wahl.

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10. David P. Richman and Mark A. Agius Treatment of autoimmune myasthenia gravis, Neurology 2003 61: 1652-1661[Abstract] [Full Text

= pseudo myasthenisches Syndrom, mit myasthenieartiger Muskelschwäche der Becken- Oberschenkel und oberen Armmuskulatur. Im Gegensatz zur Myasthenie ist die maximale Kraftentwicklung bei wiederholten Bewegungen verzögert, entsprechend findet man im EMG ein Inkrement und nicht wie bei der Myastehie ein Dekrement. Es handelt sich um eine Autoimmunerkrankung.  Muskeleigenreflexe sind schwach auslösbar. Mundtrockenheit, Verstopfung, Blasenentleerungstörungen und Akkomodationsstörungen sollen vorkommen.  Durch Antikörper gegen Calziumkanäle und damit verminderten Calziumeinstrom ist an der Endplatte weniger Acetylcholin verfügbar, es handelt sich also um eine präsynaptische Störung.  Bei Diagnose eines Lambert-Eaton-Syndrom muss deshalb besonders nach einem Bronchialkarzinom (60% der Fälle, seltener auch bei Non-Hodgin-Lymphomen) gefahndet werden, umgekehrt auch bei Muskelschwäche im Rahmen eines Bronchialkarzinoms an ein Lambert-Eaton-Syndrom gedacht werden. Umgekehrt sollen 1-2% der Patienten mit einem kleinzelligen Bronchialkarzinom betroffen sein, wobei das Syndrom möglicherweise häufig nicht diagnostiziert wird. Das Syndrom kann auch auftreten, bevor (Jahre) der Tumor diagnostiziert werden kann, deshalb müssen Betroffene diesbezüglich nachuntersucht werden.  Männer sollen häufiger als Frauen betroffen sein. Es tritt aber auch im Zusammenhang mit anderen Autoimmunkrankheiten wie dem Diabetes Typ 1 auf. Neben einem typischen EMG-Befund finden sich im Labor bei 85% Antikörper gegen spannungsabhängige Kalzium-Kanäle (Anti-VGCC-AK [anti-voltage-gated calcium channel]) manchmal auch auch Anti-Hu-Antikörper, Acetylcholin-Rezeptor Autoantikörper sind im Gegensatz zur Myasthenie negativ. Die  Anti-VGCC-AK können auch bei anderen paraneoplastischen Erkrankungen oder der ALS positiv sein. Acetylcholinesterasehemmer wirken schlechter als bei der Myasthenie, der Kalium-Ionenkanalblocker 3,4-Diaminopyridin führt zu einer Steigerung der Acetylcholin-Ausschüttung aus den präsynaptischen Nervenendigungen und ist als sehr wirksam beschrieben aber noch nicht in Deutschland zugelassen. Immunsuppression mit Steroiden oder Azathioprin im Notfall wenn 3,4-Diaminopyridin nicht hilft auch Plasmapherese haben in Behandlungszentren ebenfalls einen Stellenwert.   (Sieb et al Deutsches Ärzteblatt 97 2000, A3496-ff) Deutsche Gesellschaft für Autoimmunerkrankungen  Lambert-Eaton-Myasthenisches-Syndrom.- Selbsthilfegruppe T. Meyer-Heim, M. Stäubli Paraneoplasien, Schweiz Med Forum Nr. 48 27. November 2002 1139 Leitlinie Myasthenie der DGN DLD Diagnostika

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