Medikamentöse Schmerzbehandlung

Behandlungsindikation bei Schmerzen besteht: Wenn der Schmerz vom Betroffenen als behandlungsbedürftig empfunden wird.

vor der Behandlung kommt die Schmerzanamnese, diese beinhaltet zumindest:

Schmerzanamnese: 

1. Erkrankungsdauer? Seit wann tut es weh?
2. Lokalisation? Wo tut es weh?
3. Zeitlicher Verlauf? Wie haben sich die Schmerzen im Verlauf geändert?
4. Auslöser? Was löst die Schmerzen aus?
5. Medikamentenanamnese: Was nehmen Sie bisher dagegen ein?
6. Voruntersuchung: unnötige Mehrfachuntersuchungen verschlimmern oft die Krankheit.
7. Schmerzart/-empfinden? Wie empfinden Sie Ihre Schmerzen - dumpf, hell, stechend, bohrend, drückend, pulsierend.............
8. Schmerzstärke (VAS)? 
9. Begleitsymptome? Übelkeit, Angst, Unruhe, Muskelverspannung......................
10. Schmerzbeeinflussende Faktoren? Bei Ablenkung besser (schlechter) , beim Gehen besser (schlechter) , im Liegen besser (schlechter),  bei Ärger besser (schlechter).................................?

Zeichnen Sie ein wo es weh tut

Beispiel einer VAS- Frage Welche Aussage, welcher Zahlenwert oder welches Bild beschreibt ihren Schmerz auf dieser Skala am besten? Markieren Sie die entsprechende Stelle.  

 Welche Aussage, welcher Zahlenwert oder welches Bild beschreibt ihren Schmerz auf dieser Skala am besten? Markieren Sie die entsprechende Stelle. 

Kein Schmerz   0 __________________________________________10 Schlimmster Schmerz, den ich mir vorstellen kann, den ich je hatte.

Akuter Schmerz => Biologische Funktion (Hinweis auf Gewebeschädigung oder Erkrankung und damit Schutzfunktion) =>  Ziel: Schmerzlinderung! Medikamente mit schnellem Wirkeintritt  oral, s.c., i.V.  nur bei Bedarf,  Therapiedauer: Stunden/ Tage.  

Chronischer Schmerz=> ohne Funktion => Ziel: Schmerzverhinderung!  Medikamente mit langer Wirkdauer / primär orale Applikation (Retardtbl.),  individuelle Dosiseinstellung,  nach festem Zeitplan, z. B. alle 12 Std. kontrollierte Dosisanpassung,  Nebenwirkungsprophylaxe (z.B. gegen die Verstopfung durch Morphine oder die Magenbeschwerden durch ASS), Begleitsymptombehandlung, Therapiedauer: Wochen/Jahre.=> Infusionen z.B. 2x die Woche sind bei chronischen Schmerzen nicht sinnvoll, sie erzeugen allenfalls eine kurze Linderung und anschließende Verstärkung der Beschwerden und nicht zuletzt Abhängigkeit vom Therapeuten und eigene Hilflosigkeit.  Generell sind Spritzen und Infusionen nur für akute Schmerzen gedacht, bei chronischen Schmerzen haben sie nur in speziellen Ausnahmefällen einen Platz.  Keine bedarfsorientierte Gabe von Opioiden in nichtretardierter Form (Entwicklung von pharmakologischer Toleranz u. Abhängigkeit); Kein unnötiges Hinauszögern der Gabe von retardierten Opioiden; Keine zu lange Anwendung therapeutisch insuffizienter Verfahren (z. B. homöopathische Präparate, Akupunktur); Lokale Injektionen (z. B. Neuraltherapie) sind zur Dauertherapie nicht geeignet. Keine Durchtrennung von Nerven od. Nervenwurzeln; Stumpfresektion beim Stumpf- bzw. Phantomschmerz führt kurzfristig zu Besserung, langfristig jedoch zu Schmerzverstärkung.  Operative Eingriffe führen bei chronischen Schmerzen häufig zu einer Schmerzverstärkung und sollten daher unterlassen werden. Die meisten operativen Verfahren verlieren nach 3-6 Monaten ihre Wirksamkeit u. sind daher nur bei bösartigem (Tumor-) Schmerz geeignet.

 Der Patient sollte von Anfang an aktiv in die Schmerzbehandlung einbezogen werden.   Der häufigste Behandlungsfehler ist Ruhigstellung des Patienten mit chronischen Schmerzen.  Wärme- od. Kältebehandlungen sollten von vorneherein im häuslichen Bereich angeregt werden. Teilweise beeinflussen diese auch die Leitung und Übertragung von Schmerz. Ob Kälte oder Wärme besser hilft, muss meist einfach ausprobiert werden, häufig gilt:  Verkrampfungen und myalgische Beschwerden werden überwiegend mit Wärme behandelt, entzündliche Prozesse mit Kälte. Krankengymnastik sollte in den meisten Fällen eine Anleitung zu häuslichen Übungen beinhalten.  Der Patient soll frühzeitig lernen, seine wahrgenommene eigene Hilflosigkeit u. Hoffnungslosigkeit zu überwinden, und versuchen, wieder Kontrolle über seinen Schmerz zu erhalten. Manchmal ist hierfür auch eine spezielle kognitive Verhaltenstherapie erforderlich. 

Psychologische Ursachen müssen rechtzeitig erkannt und einer Behandlung zugeführt werden. Hierfür müssen bei der Aufklärung behutsam die Ängste des Patienten erkannt und dem entgegen gewirkt werden. Bei zugrunde liegenden neurotischen Konflikten ist ein analytisch orientiertes Verfahren sinnvoll, oft ist bei Chronifizierung zunächst eine stationäre Anbehandlung (auch im Rahmen eines Heilverfahrens) indiziert. Per Definition ist Schmerz ist eine unangenehme sensorische und emotionale Erfahrung, die mit tatsächlichen oder potenziellen Gewebeschädigungen assoziiert ist oder mit Begriffen solcher Schädigungen beschrieben wird. (Pain, Suppl 3, 1986) Die organische Gewebeschädigung ist also nicht die Voraussetzung für das Empfinden von Schmerzen.  Hilfreich ist oft eine Stressbewältigungstraining. Es wird davon ausgegangen, dass übermäßig  belastende Alltagssituationen, die mit Stress u. Hektik verbunden sind, bestehende Schmerzen verstärken od. auslösen können; der Pat. soll lernen, stressauslösende Situationen rechtzeitig zu erkennen u. entsprechend gegenzusteuern. Dies bedeutet nicht, dass jeder Aufregung und jedem Stress aus dem Wege gegangen werden soll. Es ist in der Regel auch keine überwiegende Schonung indiziert- diese verschlimmert meist den Schmerz. Vielmehr soll erlernt werden den Stress in einem sinnvollen und zu bewältigenden Rahmen zu halten. Oft unterstützen hier Entspannungsverfahren wie die  progressive Muskelrelaxation nach Jacobson.  Biofeedback ist ebenso hilfreich, steht aber selten zur Verfügung. 

1. Monopräparate wählen
2. Schmerzspitzen mit schnellfreisetzenden Präparaten kupieren
3. Begleitmedikation besprechen und verordnen
4. Therapiekontrolle (Wirkung, Nebenwirkung)
5. Einsatz von Schmerztagebuch,
6. Patienten-Informationsmaterial erhöht die Mitarbeit (Compliance), Therapiesicherheit und -erfolg

Schmerzmedikation die Auswahl richtet sich 

1. Schmerz/Schmerzempfindung
2. Ursache der Schmerzen und Diagnose
3. Schmerzstärke (VAS)
4. Vor-/Begleiterkrankungen
5. Vor-/Begleitmedikation

Stufe 1 : Nichtopioid-Analgetika (+/- Begleitmedikamente) Azetylsalicylsäure (Aspirin®), Paracetamol (ben-u-ron®), Ibuprofen (Aktren®), Metamizol (Novalgin®), Indometacin (Amuno®), Diclofenac (Voltaren®); usw. eventuell mit Magenschutz 

 Stufe 2:  Schwache Opioid-Analgetika (+/- Nichtopioid-Analgetika Begleitmedikamente) Medikamente der Stufe 1 + schwach wirkende Opioide (z. B. Codein, codi OPT®) od. Tilidin + Naloxon (Valoron® N); usw.

 Stufe 3:  Starke Opioid-Analgetika (+/- Nichtopioid-Analgetika Begleitmedikamente) Buprenorphin (Temgesic®), Pentazocin (Fortral®) od. Tramadol (z. B. Tramal®); usw. bei schweren chronischen Schmerzen  retardierte Opioide, z. B. retardiertes Morphin (MST Continus®) od. Tramadol (Tramal® long 100); Transdemale Therapie (Pflaster) Aufklärung über die Tatsache dass es dauert bis die Wirkung kommt und dass sie auch nach Abnehmen des Pflasters anhält.  

Nebenwirkungen: Besonders am Anfang der Behandlung mit Opioiden tritt häufig Übelkeit und Erbrechen (29%) auf. Meist geht diese Nebenwirkung nach 5-10 Tagen zurück, der Körper gewöhnt sich an die Substanzen.  Medikamente gegen Übelkeit lindern diese vorübergehende Nebenwirkung. Wegen der atemdepressiven Wirkung (bei 1% bis 2% der Patienten klinisch relevant) von Opioiden ist bei Patienten mit Lungenerkrankungen Vorsicht geboten. Die Häufigkeit der sexuellen Nebenwirkungen ist bisher unzureichend untersucht.  Vorhandene Studien gehen allerdings von einer hohen Prävalenz sexueller Nebenwirkungen aus. Dabei scheinen Männer mit bis zu 75% deutlich häufiger betroffen zu sein als Frauen. (Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2009 Jan;117(1):38-43. Epub 2008 Jun 3.) Hypogonadismus mit verminderter Libido und Potenzstörungen bei Männern und unregelmäßige Regel oder Ausbleiben der Regel bei Frauen, Unfruchtbarkeit und  Osteoporose bei beiden Geschlechtern sind die Folge. (Endocr Rev. 2010 Feb;31(1):98-132. Epub 2009 Nov 10). Bei Niereninsuffizienz sind Meperidin, Codein,  Morphin (Kumulation von  Morphin 3- und -Morphin-6 Glukonurid, letzteres ist aktiv wirksam) und Propoxyphen nicht zu empfehlen, Hydromorphon (Kann Harnleiterspasmen auslösen), Oxycodon (Halbwertszeit verlängert, Clearance vermindert) Oxymorphon, Tramadol sind bei Niereninsuffizienz nur in reduzierter Dosis mit Vorsicht zu verabreichen,  Buprenorphin, Tilidin, Fentanyl und Methadon gelten als vergleichsweise sicher. Auch bei Fentanyl ist aber die Clearance vermindert, bei Methadon besteht die besondere Gefahr der Kumulation. Die Dosis muss evtl. angepasst werden. Auch bei Leberinsuffizienz muss man mit Problemen rechnen. Bei Leberinsuffizienz ist die Tramadol- Halbwertszeit verlängert, bei Tilidin/Naloxon die Bioverfügbarkeit von Naloxon erhöht, Buprenorphin, und Fentanyl werden in der Leber verstoffwechselt, wie sich das auswirkt ist bisher nicht ausreichend bekannt. Bei Morphin ist die Halbwertszeit bei Leberinsuffizienz verlängert, die Bioverfügbarkeit erhöht und die Clearance vermindert, die Dosis muss also reduziert werden. Bei Leberinsuffizienz ist bei Oxycodon die Halbwertszeit verlängert und  Clearance vermindert, auch bei Methadon ist die Halbwertszeit verlängert. Bei Leberinsuffizienz ist bei Hydromorphon die Clearance vermindert, und die Bioverfügbarkeit erhöht.   Opioide sedieren, besonders bei Behandlungsbeginn oder bei Dosissteigerung, auch dies gibt sich meist nach einigen Tagen.  Bei älteren Menschen können meist ebenfalls vorübergehende Verwirrtheitszustände auch mit Halluzinationen auftreten. Wenn die Patienten auf eine konstante Morphindosis eingestellt sind, ist meistens Fahrtüchtigkeit gegeben ( www.arznei-telegramm.de 1997; Nr. 11: 117 und 1998; Nr. 8: 74, Lancet, Bd. 346, S. 667, 1995, Der Schmerz 4, Suppl. 1 (1997) 233 - 240)). Siehe auch Chou R, Fanciullo GJ, Fine PG, Adler JA et al (2009) Clinical guidelines for the use of chronic opioid therapy in chronic noncancer pain. J Pain 10(2):113-130 Zitat: Lange Zeit bestand unter Ärzten und Patienten das Vorurteil, dass Opioide aufgrund der sedierenden Wirkung die Leistungsfähigkeit vermindern. Es mehren sich aber wissenschaftlichen R. G. Reddy, T. Aung, N. Karavitaki, and J. A. H. Wass
Opioid induced hypogonadism BMJ, August 31, 2010; 341(aug31_1): c4462 - c4462.
 

Nachweise dafür, dass eine Opioidtherapie die sog. sicherheitsrelevante Leistungsfähigkeit, die für komplexe sensomotorische Aufgaben wie das Steuern von Maschinen und das Autofahren relevant ist, nicht in jedem Fall beeinträchtigen muss. Bei einigen Patienten verbessert sich sogar die Leistungsfähigkeit durch die Schmerzreduktion" Med Klin 2006;101:139-45.  In der Einstellungs- und Umstellungsphase und wenn der Patient sich in seinen Konzentrationsvermögen beeinträchtigt fühlt, darf er nicht fahren.  Fragen Sie Ihren behandelnden Arzt.  Siehe auch  J Pain Symptom Manage. 2000 Mar;19(3):200-8, Clin J Pain. 2005 Jul-Aug;21(4):345-52  Eine deutsche Untersuchung in Testbatterien mit 32 Schmerzpatienten unter Opioiden ging der Frage nach, wie sich Dosiserhöhungen auf das Fahrverhalten auswirken. Die Ergebnisse der vorliegenden Untersuchung zeigen, dass Patienten, die aufgrund chronischer, nichttumorbedingter Schmerzen eine Opioidtherapie erhalten, kein generelles Fahrverbot erteilt werden sollte. Dies gilt auch für den Fall, dass die Opioidtagesdosis erhöht oder auf eine höhere WHO-Stufe gewechselt werden muss. Dennoch sind eine sorgfältige klinische Untersuchung des behandelnden Arztes und eine gewissenhafte Selbsteinschätzung des Patienten notwendig, bevor dem Patienten im Anschluss an eine Therapieänderung und ein siebentägiges "Sicherheitsintervall" erlaubt wird, wieder ein Fahrzeug zu führen. Schmerz. 2008 Aug;22(4):433-41 Eine ausführliche Übersicht findet sich in DMW - Deutsche Medizinische Wochenschrift Heft S 02
Fahrsicherheit Jahrgang 133 Juni 2008 Fahrsicherheit Siehe dort unter Dtsch med Wochenschr 2008; 133: S47-S50, DOI: 10.1055/s-2008-1081074,  Zitat: Eine stabile Opioidtherapie bei Schmerzpatienten beeinträchtigt die Fahrsicherheit nicht zwangsläufig. Die kognitive Leistungsfähigkeit hängt wahrscheinlich auch mit der Stabilität i. e. Gleichmäßigkeit des Opioid-Blutspiegels zusammen. Über die Bedeutung von Kofaktoren, wie etwa Effektivität der Schmerzkontrolle, Komedikation und Risikoverhalten der Patienten liegen bisher nur unzureichende Informationen vor. Kognitive und psychomotorischer Leistungen unter einer Opioidtherapie können individuell erheblich variieren....Dtsch med Wochenschr 2008; 133: S25-S28 DOI: 10.1055/s-2008-1081067

Wegen der meist auftretenden Verstopfung sollten regelmäßig Abführmittel eingenommen werden, um einen Darmverschluss zu verhindern. Seltener Nebenwirkungen sind gehören Mundtrockenheit, Hypotonie, Harnverhaltung und Juckreiz. Bei hohen Dosen kommen können Erregungszustände, Verwirrtheit, Halluzinationen und Muskelzuckungen auftreten. Tramadol hat einen Ceiling-Effekt, d. h. eine Erhöhung der Dosis über die empfohlene Dosis hinaus kann zu einer Verstärkung der Nebenwirkung ohne Verbesserung der Wirkung auf die Schmerzen führen. Codein wird im Körper zu Morphin umgewandelt. Diese Verstoffwechselung erfolgt in der Leber, sie ist abhängig von der Aktivität des Cytochrom-P450-Enzyms 2D6, das bedeutet, dass 10% der Bevölkerung bei uns die genetisch bedingt langsame Metabolisierer sind, von Codein nicht profitieren. Opiate verkürzen bei adäquater Dosierung bei Krebspatienten nicht das Leben, im Gegenteil.
 

Die Kombination von Opioidanalgetika und Nichtopioid-Analgetika ist sinnvoll Aufgrund der unterschiedlichen Wirkmechanismen von Nichtopioid-Analgetika und Opioidanalgetika ist eine solche Kombination zur Schmerztherapie sinnvoll - entsprechend sehen dies die Empfehlungen des WHO-Stufenplans vor.

Opiate sind für die Behandlung sehr schwerer Schmerzen vorgesehen, sie sind beispielsweise in der Behandlung von Rückenschmerzen eher den  Nichtopioid-Analgetika  unterlegen. Da Opiate die Reaktionszeit verlangsamen, das Urteilsvermögen beeinträchtigen und bei über einem Drittel der Patienten zu Schwindel und Übelkeit führen sind sie bei leichten Schmerzen und Schmerzen die mit anderen Schmerzmittel (Ausnahmen können Unverträglichkeiten seitens des Magendarmtraktes sein) gut behandelbar sind, nicht zu empfehlen. Jeder Patient muss auf das Abhängigkeitsrisiko hingewiesen werden.  Jeder Patient muss auf die mögliche Beeinträchtigung bei arbeiten mit gefährlichen Maschinen und im Straßenverkehr hingewiesen werden. Nach: Acute Lower Back Problems in Adults Clinical Practice Guideline 14, AHCPR Publication No. 95-0642: December 1994   "Es existieren mittlerweile einige randomisierte, plazebokontrollierte Studien, die die grundsätzliche Wirksamkeit von Opioiden bei nicht tumorbedingten Schmerzen nachweisen konnten. Die Ergebnisse der Studien lassen aber nur bei etwa jedem vierten Patienten eine 50%ige Schmerzreduktion erwarten. Die Untersuchungen sind gekennzeichnet durch hohe Abbruchquoten und kurze Studiendauern (1-6 Wochen). Eine Aussage zur Langzeittherapie mit Opioiden ist daraus nicht abzuleiten". Med Klin 2006;101:139-45.  Nicht indizierte Verschreibungen haben auch schon in erheblichem Ausmaß Todesfälle verursacht. Es sei hier auf diverse Warnungen der FDA bezüglich Fentanyl- Pflaster verwiesen.  Die falsche Anwendung basiert dabei manchmal auf Aufklärungs- und Anwendungsfehlern. Zu häufiger Wechsel des Pflasters,  gleichzeitige Anwendung mehrerer Pflaster oder die Wärmebehandlung an der Klebestelle des Pflasters kann schnell zu tödlichen Fentanyl-Überdosierungen führen. Abhängige haben mir auch schon berichtet, dass sie die Plaster absichtlich mit dem Fön behandeln, andere, dass sie diese auslutschen.

Psychisch Kranke werden 4,4x häufiger mit Opiaten behandelt, Drogenabhängige werden 3,5x häufiger mit Opiaten behandelt als psychisch gesunde Menschen

Wer bekommt Opioide verschrieben- Opiate werden häufig an psychisch Kranke verordnet, ohne dass dies durch Studien abgesichert wäre.

Der Einsatz von Opioiden hat sich in den letzten 20 Jahren in den USA verdoppelt. Zahlreiche Beobachtungsstudien weisen darauf hin, dass zunehmend auch psychisch Kranke mit Opioiden behandelt werden. Behandlungs-Studien zur Opioiden schließen in der Regel psychisch Kranke aus. Entsprechend liegen auch keine zuverlässigen Daten darüber vor, wie sich die Behandlung mit Opioiden auf den Verlauf psychischer Störungen auswirkt. Die Vermutung aus der Beobachtung ist, dass die Behandelbarkeit der psychischen Störung erschwert wird und eine Chronifizierung wahrscheinlicher wird. Zumindest in sehr vielen Fällen haben die Verordner die psychische Störung weder diagnostiziert noch einer adäquaten Behandlung zugeführt, bevor sie mit der Opiatverordnung begonnen haben.  Viele psychiatrischen Erkrankungen haben körperliche Schmerzen als Symptom oder begünstigen körperliche Schmerzen besonders im Bereich des Bewegungsapparates. In einer neuen Studie wurden 6439 Teilnehmer einer Befragung aus 1998 noch einmal 2001 befragt. 237 erhielten inzwischen regelmäßig  Opiate verordnet (3.6%). Die Wahrscheinlichkeit einer Opiatdauermedikation war bei den Menschen, die 1998 unter einer der häufigen psychischen Störungen litten 4,4-fach erhöht. Zumindest ein Screening für das Vorliegen einer psychiatrischen Erkrankung sollte vor jeder Opiatbehandlung erfolgen, fordern die Autoren der Studie. Die psychiatrische Erkrankung sollte vor Beginn einer Opiatbehandlung adäquat behandelt werden- was nur sehr selten der Fall ist. Nur so kann eine Verschlechterung psychischer Störungen durch Opiate und eine iatrogen induzierte Opiatabhängigkeit verhindert werden. Morphium ist keine adäquate Behandlung für psychische Störungen. Morphium ist in keinem Lebensabschnitt das geeigneste Medikament um Erschöpfung, Depressionen, Ängste oder andere psychische Leiden zu behandeln. Morphium zur Sedierung ist unprofessionell. Opiate sind unter geschickter Interessenpolitik ein Massenmarkt geworden. Die Verordnungen von Oxycodon haben in den USA von 1999-2002 um 50% auf 4,6 Millionen zugenommen, inzwischen soll es dort das am häufigsten verordnete Medikament überhaupt sein. Die Verordnungen von Morphium haben in den USA von 1999-2002  um mehr als 50%  auf 3,8 Millionen und Fentanylverschreibungen haben in diesem Zeitraum sogar um 150% auf 4,6 Millionen zugenommen. Die Abhängigkeit von verschreibungspflichtigen Opiaten nimmt stark zu. Substance Abuse and Mental Health Services Administration. Results from the 2005 National Survey on Drug Use and Health: National Findings (Office of Applied Studies, NSDUH Series H-30, DHHS Publication No. SMA 06 -4195). Rockville, MD. 2006 Compton WM, Volkow ND. Abuse of prescription drugs and the risk of addiction. Drug and Alcohol Depend. 2006; 81:103-7. Gold MS, Bruijnzeel A, Frost-Pineda K, Jacobs W. Chemical dependency: Opioids. In: Complications in Anesthesia. 2nd ed. Philadelphia: Saunders Elsevier; 2007:119-21.

 
 

Turk u. Okifuji untersuchten die Kriterien, nach denen Opioide verschrieben werden. Weder der somatische Befund noch die angegebene Schmerzintensität spielten für die Entscheidung zur Verschreibung von Opioiden eine Rolle. Als wesentlicher verschreibungsrelevanter Faktor wurde das offene Schmerzverhalten identifiziert: je drängender Patienten auftreten, umso eher sind Behandler zur Verschreibung bereit. Da mit - so die Autoren - zeigt sich, dass Therapieindikationen nicht auf der Basis der vorhandenen Pathologie, sondern aufgrund des in der Untersuchungssituation gezeigten Verhaltens des Patienten getroffen werden. Gerade für diese Patientengruppe ist dieser Algorithmus besonders nachteilig, da Behandlungsprogramme meist das Ziel verfolgen, Schmerzverhalten zu reduzieren. Durch dieses Verschreibungsmuster wird je doch gleichzeitig zur Verstärkung von Schmerzverhalten beigetragen, wo mit wiederum die Wahrscheinlichkeit inadäquater Verschreibung weiterhin zunimmt. Es ist also irrig anzunehmen, dass die Tatsache, dass jemand Opioide verschrieben bekommt, etwas über die Schwere seiner Schmerzerkrankung aussagen würde.  Turk DC, Okifuji A. (1997) What factors affect physicians decisions to prescribe opioids for chronic non cancer pain patients? Clin J Pain 13:330-336 Zitat nach P. Nilges, Psychologische Schmerztherapie und Opioide -Ein Widerspruch? Schmerz 2005 - 19:441-446. Mark D. Sullivan; Mark J. Edlund; Lily Zhang; Jürgen Unützer; Kenneth B. Wells: Association Between Mental Health Disorders, Problem Drug Use, and Regular Prescription Opioid Use Arch Intern Med. 2006;166:2087-2093, Vuong C, Van Uum SH, O'Dell LE, Lutfy K, Friedman TC. The effects of opioids and opioid analogs on animal and human endocrine systems. Endocr Rev2010;31:98-132.

Dosissteigerung von Opioidanalgetika Schwach wirksame Opioide können bis zur empfohlenen Tageshöchstdosis gesteigert werden. Bei Morphin, Oxvcodon und Hvdromorphon nimmt die Analgesie mit steigender Dosis zu. Eine Dosiserhöhung bei stärker werdenden Schmerzen ist daher ohne Begrenzung auf eine Maximaldosis möglich. Treten Dosiseskalationen auf, sollte die Indikation für die Opioidtherapie interdisziplinär überprüft werden. Im Gegensatz dazu ist bei Buprenorphin eine unbegrenzte Dosissteigerung nicht möglich, weil ab Einzeldosen > ca. 1 mg keine weitere Schmerzreduktion erzielt werden kann (Ceiling-Effekt).

Opiate sind bisher immer noch schlecht untersucht, entgegen der Behauptungen sind in der Literatur über Opioidtherapie bisher überwiegend Übersichten und unkontrollierte Fallserien veröffentlicht. An die Stelle des früheren Vorurteils, dass Opioide in der Daueranwendung schädliche Folgen haben, ist mittlerweile ein neues Vorurteil getreten: Opioide helfen bei jeder Schmerzform und können gefahrlos bei jedem Patienten eingesetzt werden. (Med Klin 2006;101:139-45.) Das Risiko der Langzeitanwendung von Opiaten wird in Veröffentlichungen meist verharmlost. Bei chronischen Rückenschmerzen erhalten je nach Studie bis zu 2/3 der Patienten Opioide, in 4 diesbezüglichen Kurzzeitstudien war die Erfolgsrate der Opioide ähnlich der anderen aktiven Behandlung mit der sie verglichen wurden und ähnlich zu Placebo. In den bisher vorliegenden Langzeitstudien mit durchweg schlechter Qualität war die Rate der Patienten, die einen Substanzmissbrauch betrieben  bei den Rückenschmerzpatienten 5% - 24%, also bis zu einem Viertel der Patienten. Ann Intern Med 2007; 146: 116-127 [Abstract] [Full text] [PDF]  (PDF ab August 07 frei zugänglich) Langzeitnebenwirkungen sind besonders schlecht untersucht. Manches was als Fakt behauptet wird, ist wenig mehr als eine Vermutung (z.B. angeblich geringes Abhängigkeitsrisiko bei nicht an Krebs erkrankten Patienten). Hochdosistherapien, wie diese in der Praxis häufig vorkommen, sind fast gar nicht untersucht. ( NEJM 349:1943-1953). Neuere Daten weisen darauf hin, dass Opiate die in der Behandlung von chronischen nicht tumorbedingten Schmerzen neuropathischer Schmerz, Arthritis, Fibromyalgie, somatoforme Schmerzstörungen etc. eingesetzt werden, bei älteren Patienten durchaus Vorteile haben können. Bei jungen Patienten wird in dieser Studie eine Tendenz zur Dosissteigerung, und damit ein Abhängigkeitsrisiko gesehen. In einer anderen Studie mit 104 Patienten berichteten 90 (86.5%) Patienten, dass sie die Opioidtherapie an irgendeinem Zeitpunkt beendet oder unterbrochen haben, von diesen hatten 59 (65%) dauerhaft die Opioidtherapie gestoppt. Von denen die dauerhaft beendeten berichteten 13 über Entzugssymptome, 2 über schwere Entzugssyndrome, und 2  über  sehr schwere Entzugssyndrome,  72.5% aller Patienten berichteten einen Profit/positive Wirkung durch die Opioide,  77% berichteten über Nebenwirkungen, die Abhängigkeitsrate wurde mit 2.8% angegeben. Eine andere Studie an 2195 amerikanischen Veteranen, die mit Langzeit Oxycodon/Acetaminophen  behandelt wurden kam zu dem Ergebnis,  dass bei den Krebspatienten die Dosis auch für lange Zeit stabil und moderat blieb. Bei den Patienten, die nicht an Krebs litten, kam es häufig zu einer Steigerung der Langzeit Oxycodon/Acetaminophen Dosis in den hohen Bereich und einer Kombination mit Benzodiazepinverschreibungen, hier sah man häufig die Kombination von psychogenen Schmerzen, Alkoholmissbrauch und HIV/AIDS, bei dieser Kombination von Risikofaktoren sollte deshalb primär Vorsicht gelten in der Opioidverordnung. Aufgrund der potentiellen psychischen Wirkung haben Opioide ein höheres Abhängigkeitspotential als alle Nichtopioidanalgetika. Bei  Langzeitgabe wird sich in der Regel immer eine körperliche Abhängigkeit (Entzugssymptome bei Absetzen oder deutlicher Dosisreduktion) entwickeln. Die Behauptung, dass Opioide in der Langzeittherapie nie oder fast nie abhängig machen ist in der Summe zumindest unbewiesen, vermutlich falsch. Das Abhängigkeitsrisiko sowie das Risiko sexueller Nebenwirkungen sind auch nach neuen Metaanalysen (2006) ganz einfach schlecht untersucht.  (Med Klin 2006;101:139-45).   Chante Buntin-Mushock, Lisa Phillip, Kumi Moriyama, and Pamela Pierce Palmer Age-Dependent Opioid Escalation in Chronic Pain Patients  Anesthesia and Analgesia (2005;100:1740-5),Abstract] [Full Text], Y. Wang, et al., Age-Dependent Morphine Tolerance Development in the Rat, Anesth. Analg., June 1, 2005; 100(6): 1733 - 1739. [Abstract] [Full Text] [PDF]  Cowan DT, Wilson-Barnett J, Griffiths P, Allan LG.  A survey of chronic noncancer pain patients prescribed opioid analgesics, Pain Med. 2003 Dec;4(4):340-51. Hermos JA, Young MM, Gagnon DR, Fiore LD.Characterizations of long-term oxycodone/acetaminophen prescriptions in veteran patients Arch Intern Med. 2004 Nov 22;164(21):2361-6. Andrea D. Furlan, Juan A. Sandoval, Angela Mailis-Gagnon, and Eldon Tunks, Opioids for chronic noncancer pain: a meta-analysis of effectiveness and side effects, CMAJ 2006 174: 1589-1594. [Abstract] [Full Text] [PDF  Martell, B. A., O'Connor, P. G., Kerns, R. D., Becker, W. C., Morales, K. H., Kosten, T. R., Fiellin, D. A. (2007). Systematic Review: Opioid Treatment for Chronic Back Pain: Prevalence, Efficacy, and Association with Addiction. ANN INTERN MED 146: 116-127 [Abstract]Manchikanti L. Prescription drug abuse: What is being done to address this new drug epidemic? Pain Physician. 2006;9:287-321. Wang D, Teichtahl H et al. Central sleep apnea in stable methadone maintenance treatment patients. Chest. 2005;128:1348-56. Chelminski PR et al. A primary care, multi-disciplinary disease management program for opioid-treated patients with chronic non-cancer pain and a high burden of psychiatric comorbidity. BMC Health Serv Res. 2005;Jan13;5:3. Paulozzi LJ et al. Increasing deaths from opioid analgesics in the United States. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2006;15:618-627. CDC - Fact sheet  zu Vegiftungen, unter den unbeabsichtigten Vergiftungen, sind die meisten durch Opioide R. Chou, A. Qaseem, V. Snow, D. Casey, J. T. Cross Jr, P. Shekelle, D. K. Owens, and for the Clinical Efficacy Assessment Subcommittee Diagnosis and Treatment of Low Back Pain: A Joint Clinical Practice Guideline from the American College of Physicians and the American Pain Society Ann Intern Med, October 2, 2007; 147(7): 478 - 491. [Abstract] [Full Text] [PDF]

Opiate erhöhen zumindest bei manchen Patienten eindeutig die Schmerzempfindlichkeit. Die chronische Einnahme von Morphinen verändert das Nervensystem und führt zu einer Schmerzüberempfindlichkeit (im Tierversuch wie bei Menschen), ähnlich wie dies durch Nervenverletzungen passiert. Die Verschreibung von Opioiden und die Abhängigkeit von Opioiden nimmt in den letzten Jahren exponentiell zu, leider auch die dadurch ausgelösten Todesfälle.  ( J Pain. 2006 Jan;7(1):43-8.Abstract NEJM 349:1943-1953,   Curr Pain Headache Rep. 2006 Feb;10(1):67-70. Proc Natl Acad Sci USA 1999; 96:7731-7736, Utah, 1991-2003. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2005; 54(2):33-36, Am J Psychiatry 163:4, 594-8)  J Pain. 2009;10:316-322. Abstract

Obwohl Opiate in Studien meist zu einer Besserung der Schmerzen führen, ist die Evidenz dahingehend, ob sie auch die durch die Schmerzen bedingte Funktionsbeeinträchtigung bessern zumindest zweifelhaft. Ob bei nicht an Krebs erkrankten Patienten Opiate langfristig nicht mehr Schmerzen auslösen als sie vermindern wird in der nicht von Präparate Herstelleren gesponserten Medizin bezweifelt. Eine aufschlussreicher über die Jahre durch Gutachten und Patientenakten gut dokumentierter Fallbericht einer Patientin, die nach Jahrzehnten an ihrer Sucht verstorben ist kommentiert: "Promotion of opioid treatment for chronic pain seems to have become a medical subculture.” Die Propagierung von Opioidbehandlungen von chronischen Schmerzen scheint eine medizinische Subkultur geworden zu sein. Vieles was als Wahrheit behauptet wird, entbehrt des wissenschaftlichen Nachweises. Jon Streltzer, M.D. Prescription Drug Dependence and Evolving Beliefs, About Chronic Pain Management, Am J Psychiatry 163:4, April 2006  ajp.psychiatryonline.org   Der Artikel ist absolut lesenswert.
 

Umstellung auf ein anderes Opioidanalgetikum Gründe für den Wechsel auf ein anderes Opioid: l keine ausreichende Schmerzlinderung bei z. B. Erreichen der Tageshöchstdosis l nicht beherrschbare Nebenwirkungen Empfehlungen zur Umstellung auf ein anderes Opioid: l spezielle Faktoren für Umstellungsdosierung beachten! l Trägheit des transdermalen Systems beachten! - langsame Anflutung des Wirkstoffs (oral + transdermal) - lange Resorptionszeit, auch nach Pflasterentfernung (transdermal + oral)

Wenig berücksichtigt wird, dass auch opioidartig wirkende Analgetika das Serotonin- Syndrom verursachen können. In Fachinformationen fehlen Hinweise auf das Serotonin-Syndrom als Störwirkung.  Wegen der Gefahr epileptischer Anfälle ist der gleichzeitige Gebrauch von selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern, trizyklischen Antidepressiva, Neuroleptika, und Johanniskraut bedenklich und sollte zumindest zu einer EEG- Kontrolle führen.  Die parallele Behandlung mit Monoaminoxidase-Hemmern ist  contraindiziert.. Tritt das Syndrom auf, bewirkt sofortiges Absetzen aller serotonergen Arzneimittel meist Besserung innerhalb von 6 bis 12 Stunden. Symptomatische Maßnahmen - insbesondere bei hohem Fieber - können jedoch erforderlich werden.

Opiate gegen Rückenschmerzen

Opiate sind bei Rückenschmerzen unzureichend untersucht. Die Verordnungszahlen steigen aber seit Jahren unter dem Einfluss eines "guten Marketings" von Pharmafirmen mit positiver Presseresonanz massiv an. Die Wirksamkeit in der Behandlng von Rückenschmerzen ist äußerst fraglich, eine Überlegenheit gegenüber einfachen Schmerzmitteln und nicht steroidalen Antirheumatika ist bisher nicht erwiesen. In den vorhandenen wenigen Studien zu diesem Thema sind psychische Störungen eine Ausschlusskriterium. In der Behandlungsrealität sind psychische Störungen bei chronischen Rückenschmerzpatienten häufig. Menschen mit psychischen Störungen werden besonders häufig bei Rückenschmerzen mit Opiaten behandelt. Die Prävalenz von Suchterkrankungen bei mit Opiaten behandelten Rückenschmerzpatienten beträgt nach einer Metaanalyse 36%- 56%, Schätzungen zum Vorliegen einer manifesten Suchterkrankung zum Zeitpunkt der Opiatverordnung liegen bei 43%. Medizinisch nicht sinnvolles Einnahmeverhalten findet sich bei  5% - 24%.  Nicht ganz selten wechseln inzwischen Drogenabhängige aus Substitutionsprogrammen in denen der Beigebrauch kontrolliert wird zum Schmerztherapeuten, der großzügigere Dosen verteilt, und eben den Beigebrauch nicht kontrolliert. 

1. Bridget A. Martell, et al., Systematic Review: Opioid Treatment for Chronic Back Pain: Prevalence, Efficacy, and Association with Addiction Ann Intern Med. 2007;146:116-127
2. R. A. Deyo, S. K. Mirza, J. A. Turner, and B. I. Martin Overtreating Chronic Back Pain: Time to Back Off? J Am Board Fam Med, January 1, 2009; 22(1): 62 - 68. [Abstract] [Full Text] [PDF]
3. S. P Cohen, C. E Argoff, and E. J Carragee Management of low back pain BMJ, December 22, 2008; 337(dec22_1): a2718 - a2718.  [Full Text]
4. A. Van Zee  The Promotion and Marketing of OxyContin: Commercial Triumph, Public Health Tragedy Am J Public Health, February 1, 2009; 99(2): 221 - 227. [Abstract]
5. A. T. McLellan and B. Turner Prescription Opioids, Overdose Deaths, and Physician Responsibility JAMA, December 10, 2008; 300(22): 2672 - 2673. [Full Text]
6. R. Chou, A. Qaseem, V. Snow, D. Casey, J. T. Cross Jr, P. Shekelle, D. K. Owens, and for the Clinical Efficacy Assessment Subcommittee Diagnosis and Treatment of Low Back Pain: A Joint Clinical Practice Guideline from the  American College of Physicians and the American Pain Society Ann Intern Med, October 2, 2007; 147(7): 478 - 491. [Abstract] [Full Text] [PDF]
7. R. L. DuPont, N. A. Graham, and M. S. Gold Opioid Treatment for Chronic Back Pain and Its Association with Addiction Ann Intern Med, September 4, 2007; 147(5): 349 - 349.  [Full Text] [PDF]
8. Opioids are a poor choice in chronic back pain BMJ, January 27, 2007; 334(7586): 179 - 179.  [Full Text] [PDF]
   
   
    

1. Wenn alle anderen Schmerzmittel versagt haben.
2. somatoforme- psychogene Schmerzen nicht im Vordergrund stehen. Bei Patienten mit funktionellen Störungen und somatoformen Schmerzstörungen sind Opioide grundsätzlich kontraindiziert. (Med Klin 2006;101:139-45)
3. für primär psychogene Schmerzen sind Opiate nicht indiziert,
4. für Patienten bei denen die Schmerzen weit über das vom organischen Befund her erklärbare Maß hinausgehen sind Opiate nicht indiziert,
5. Suchterkrankungen in der Vorgeschichte gelten als Kontraindikation.
6. Ein Arzt sollte die Rezepte ausstellen, eine Apotheke diese einlösen.
7. Die Patienten sollte über ein mögliches, bei vernünftiger Verordnung niedriges Abhängigkeitsrisiko, eine mögliche Beeinträchtigung des Konzentrationsvermögens  aufgeklärt sein 
8. Einlösbare Therapieziele (Besserung der Schmerzen, Funktionsverbesserung bei akzeptablen Nebenwirkungen) sollten vereinbart werden, bei Wirkungslosigkeit sollte auch wieder abgesetzt werden.
9. Das Dosierungsschema einschließlich möglicher Dosissteigerungen wird vor Therapiebeginn festgelegt
10. Die Patienten werden zu Beginn mindestens monatlich vom Verordner untersucht. Wirkung und Nebenwirkungen werden dabei jeweils überprüft.
11. Bei Anzeichen, dass der Patient Medikamente sammelt, die Dosis ohne Absprache steigert, oder anderen Verhaltensauffälligkeiten sollte ein Arzt mit Erfahrung im Umgang mit Suchtproblemen hinzugezogen werden oder die Medikation umgestellt (abgesetzt) werden.
12. Opiate beeinträchtigen in der Regel bei Beginn der Behandlung und bei Dosiserhöhung das Reaktionsvermögen im Straßenverkehr. Bei Dauerbehandlung ist in der Regel die Fahrsicherheit erhalten. Allerdings sind die Ergebnisse von den bisher vorhandenen kleinen Studien nicht eindeutig. Individuelle Abwägung ist gefragt.
13. Opiate vermindern den Cortisonspiegel, was möglicherweise für die Antriebsstörung durch Opiate verantwortlich ist.
14. Opiate erhöhen den Prolaktinspiegel, sie führen dadurch zu sexuellen Funktionsstörungen, LH (luteinisierndes Hormon), FSH (Follikel-stimulierendes Hormon), Testosteron, und Östrogenspiegel sinken ab. Die sexuelle Lust lässt nach, Aggression und Antrieb lassen besonders bei Männer nach, bei Frauen ist ein unregelmäßige Menses, und eine Galaktorrhoe beschrieben. Letztere einschließlich Brustwachstum ist auch bei Männern möglich. 
15. Tramadol schwächt die Wirkung von Carbamazepin ab (siehe Wechselwirkungen) und kann ein Serotoninsyndrom begünstigen. 
16. Bei der Wahl der Darreichungsform, sollte die am wenigsten invasive Darreichungsform gewählt werden
17. man beginnt mit der niedrigsten Dosis von der man nach Vorerfahrung, Heftigkeit der Schmerzen und Körpergewicht eine Wirkung erwartet. 
18. Dosissteigerungen erfolgen um meist 30% bis 100% je nach Schwere der Schmerzsymptomatik, Nebenwirkungen und bisheriger Wirkung.
19. Die Dosissteigerungen erfolgen bis eine adäquate Schmerzlinderung oder stark beeinträchtigende Nebenwirkungen auftreten die auf Behandlung nicht ansprechen.
20. Die Dosierung erfolgt nach Plan, je nach Halbwertszeit der Substanz, aber auch nach der Schmerzintensität zu bestimmten Uhrzeiten nach Schmerztagebuch.
21. Manchmal sind zusätzliche Notfallmedikamente für besonders heftige Schmerzspitzen erforderlich.
22. An die Stelle des früheren Vorurteils, dass Opioide in der Daueranwendung schädliche Folgen haben, ist mittlerweile ein neues Vorurteil getreten: Opioide helfen bei jeder Schmerzform und können gefahrlos bei jedem Patienten eingesetzt werden. Für die sichere Langzeitanwendung von Opioiden bei chronischen nicht tumorbedingten Schmerzen ist aber eine deutlich differenziertere Betrachtungsweise erforderlich. Opioide wirken nur bei ca. 25% der Patienten mit chronischen nicht tumorbedingten Schmerzen. (Med Klin 2006;101:139-45)
23. Opioide verursachen häufiger als gedacht Schlaf-Apnoe-Syndrome, in einer aktuellen Studie wurde dies bei 75% der mit Opioiden behandelten Patienten nachgewiesen. Sie sind damit langfristig ein Risiko für Herzkreislauferkrankungen. (LR. Webster et al.,  Sleep-Disordered Breathing and Chronic Opioid Therapy Pain Medicine (OnlineEarly Articles). doi:10.1111/j.1526-4637.2007.00343.x )
24. Opioide gehören zu den am häufigsten missbrauchten Medikamenten, in manchen Bundesstaaten der USA ist Fentanyl die am häufigsten für Drogentote verantwortliche Substanz und hat hier das Heroin abgelöst. Auch in Deutschland hat es schon Fentanlytodesfälle in der Drogenszene gegeben. In manchen Ländern hat Buprenorphin das Heroin abgelöst. Das Geschäft mit Oxycodon, Hydrocodon, Tilidin, Buprenorphin (SOBUTEX) und Fentanyl blüht weltweit zunehmend auf. 1 Gramm reines Fentanyl lässt sich in etwa auf 7,000 Dosen für den Straßenverkauf strecken. Es gibt genügend Internetanweisungen wie die Substanz (vergleichsweise einfach und billig) hergestellt werden kann. Häufig wird vergessen, dass auch Heroin ursprünglich von einer Pharmafirma entwickelt wurde um die Morphinabhängigkeit zu behandeln und damals als harmlos und mit geringem Suchtrisiko angesehen wurde. (MMWR. 2008;57:793-796). Im Jahr 2003 verstarben in Frankfurt deutlich mehr Personen an Methadon als an Heroin (Hessisches Ärzteblatt 6/2007) Süchtige wissen zahlreiche Wege wie sie die Fentanylpflaster beispielsweise dazu bringen ihre Wirksubstanz schnell abzugeben (Ausdrücken und Erhitzen zur intravenösen Injektion, Inhalation nach Verdampfen/Rauchen, Anwendung mehrerer gebrauchter Pflaster (die immer noch Wirkstoff enthalten); Erhitzten der Pflaster) Abhängige gewinnen aus einem Pflaster 10 Portionen, die erreichten Blutspiegel liegen deutlich über dem therapeutischen Bereich und schnell im lebensgefährlichen Bereich. Tips verraten den Süchtigen einschlägige Foren. Gerade bei Verordnung an "junge Schmerzpatienten" sollte an die Möglichkeit eines gefährlichen Missbrauchs- Risiko zu Sterben eingeschlossen- gedacht werden.
25. Dringend überdacht werden sollte die Verschreibung von Opiaten bei Patienten:
26. denen sich herausstellt, dass die Opiate von verschiedenen Ärzten verschrieben werden, die eine rasche Dosissteigerung benötigen, dies gilt ganz besonders für Patienten, deren Schmerzen nicht auf eine schwere Krebserkrankung zurückgehen
27. Opioide gelten bei Patienten mit primären Kopfschmerzen als nicht wirksam, bzw. mit einem sehr hohen Nebenwirkungsrisiko belastet . (Migräne, Clusterkopfschmerz, Spannungskopfschmerz). Bei ausschließlich attackenförmig auftretenden Schmerzen (z.B. Trigeminusneuralgie) ist eine Dauertherapie mit Opioiden ebenfalls nicht sinnvoll. Gerade bei den primären Kopfschmerzsyndromen verusachen Opioide besonders häufig einen schmerzmittelausgelösten Kopfschmerz. Sie verschlimmern also langfristig das Kopfschmerzleiden. Der Entzug ist wesentlich schwieriger als der Entzug bei Missbrauch von Triptanen oder einfachen Schmerzmitteln, die Rückfallhäufigkeit wesentlich höher.  Bei schweren sekundären Kopfschmerzen, wie bei SAB können Opioide kurzfristig indiziert sein. 
28. Bei Patienten mit funktionellen Störungen und somatoformen Schmerzstörungen sind Opioide grundsätzlich kontraindiziert. (Med Klin 2006;101:139-45.)
29. Patienten, die von auswärts kommen, häufig Entschuldigungen vorbringen, warum ihnen die Medikamente ausgegangen sind, sich frühzeitig um Vorräte für den Urlaub bemühen...
30. häufigen Telefonanrufen Arzthelferinnen aus anderen sonst nicht bekannten Praxen, häufigem Wechsel des verschriebenen Opioids.
31. Wenn in der Apotheke eigenmächtige Rezeptänderungen aufgefallen sind, Opiatrezepte häufig verlangt werden, die Rezepte für die Beimedikation von Antidepressiva oder Antiepileptika aber selten oder gar nicht verlangt werden.
32. Polypharmazie mit vielen anderen Suchtmitteln wie Benzodiazepinen. Dosissteigerungen und eigenmächtigen Änderungen der Dosierung, Vorgeschichte mit Drogenabhängigkeit, Betrug,
33. Absetzen bei Fehlen einer ausreichenden Schmerzreduktion,  Dosiseskalationen
34. Wenn psychische Wirkungen (z.B. Sedierung, Euphorisierung, Anxiolyse) im Vordergrund stehen.
35. Absetzen bei unregelmäßigem Einnahmeverhalten, Einnahme zusätzlicher, nicht verordneter Medikamente oder regelmäßiger Alkoholmissbrauch, oder wenn zusätzliche Therapiemaßnahmen nicht durchgeführt werden (z.B. Krankengymnastik, Psychotherapie)

Nach: Portenoy RK.. Opioid therapy for chronic nonmalignant pain: A review of the critical issues. J Pain Symptom Manage 1996;11:203-217. Schofferman J. Long-term use of opioid analgesics for the treatment of chronic pain of nonmalignant origin.J Pain Symptom Manage. 1993 Jul;8(5):279-88. Review, Vainio A, Ollila J, Matikainen E, Rosenberg P, Kalso E. Driving ability in cancer patients receiving long-term morphine analgesia. Lancet. 1995 Sep 9;346(8976):667-70. Sabatowski R, Schwalen S, Rettig K, Herberg KW, Kasper SM, Radbruch L. Driving ability under long-term treatment with transdermal fentanyl.J Pain Symptom Manage. 2003 Jan;25(1):38-47. Galski T, Williams JB, Ehle HT Effects of opioids on driving ability. J Pain Symptom Manage 2000;19:200-208. J. C. Ballantyne and J. Mao  Medical Progress: Opioid Therapy for Chronic Pain Extract  NEJM 349:1943-1953 November 13, 2003  Full Text  PDF  CME Exam  Bruce-Jones PN, Crome P, Kalra L.Indomethacin and cognitive function in healthy elderly volunteers.Br J Clin Pharmacol. 1994 Jul;38(1):45-51. Hanks GW, O'Neill WM, Simpson P, Wesnes K. ADRAC. Tramadol - four years' experience. Aust Adv Drug React Bull 2003;22:2-3.  ADRAC. Tramadol and serotonin syndrome. Aust Adv Drug React Bull 2001;20:14.  Kaye Trouble with tramadol Aust Prescr 2004;27:26-7, Transtec Transdermales Pflaster Bewertung in Pharmainformation 2003. Lori Reisner, Ronald W. Buzzeo, U.S. Pharmacist, Issues In Chronic Pain Management: Balancing Clinical & Risk Management Considerations Feb 2005. Empfehlungen zur Opioidtherapie chronischer Schmerzen. Aeschlimann A, et al., Empfehlungen zur Opioidtherapie chronischer Schmerzen. Teil 2Schweiz Med Forum 2005;5:1076-1082 unter  http://www.medicalforum.ch/pdf/pdf_d/2005/2005-43/2005-43-269.PDF  http://www.medicalforum.ch/pdf/pdf_d/2005/2005-44/2005-44-270.PDF  Ergänzung unter http://www.medicalforum.ch/pdf/pdfhist_d/2005/2005-43/2005-43-269a.pdf Empfehlungen zur Opioidtherapie chronischer Schmerzen. Teil 1  http://www.medicalforum.ch/pdf/pdf_d/2005/2005-48/2005-48-271.PDF Lesenswert. Michael Strumpf et al., Opioide - moderne Konzepte der Schmerztherapie Med Klin 2006;101:139-45. DOI 10.1007/s00063-006-1019-7 Leitlinien der Dt. Ges. f. Suchtforschung und Suchttherapie (DG-Sucht) und der Dt. Ges. f. Psychiatrie, Psychotherapie und Nervenheilkunde (DGPPNAkutbehandlung opioidbezogener Störungen)

Brennende Dauerschmerzen sprechen oft besser als auf Schmerzmittel auf  trizyclische Antidepressiva an: Amitriptylin (Saroten®), Clomipramin (Anafranil®) od. Doxepin (Aponal®); neuralgiform (kurze Sekunden maximal Minuten dauernde Attacken) einschießende Schmerzen auf  Antikonvulsiva: Carbamazepin (Tegretal®) od. Phenytoin (Zentropil®). siehe dazu auch im Kapitel Polyneuropathien oder für die Trigeminusneuralgie unter Kopfschmerzen

COX- Hemmer - Abwarten bis man genaueres weiß. 

Kaum hat die Öffentlichkeit den Arzneiskandal um Lipobay verkraftet, droht ein neuer mit möglicherweise deutlich mehr Todesfällen. Wieder handelt es sich um Medikamente die für den Masseneinsatz gedacht sind.   Eine neuere Studie mit sehr großer Patientenzahl geht von einem dosisabhängig auf das 1,7 bis 1,9 fache erhöhten Risiko für Herzinfarkte ab über 25mg Rofecoxib aus. Unterhalb dieser Dosierung sah man keine solche Nebenwirkungen. Wayne A Ray, C Michael Stein, James R Daugherty, Kathi Hall, Patrick G Arbogast, Marie R Griffin  COX-2 selective non-steroidal anti-inflammatory drugs and risk of serious coronary heart disease,  The Lancet, 360,  [Summary] [Full Text] [PDF] 5.10.2002. Allerdings haben auch die alten Entzündungs- und Schmerzhemmer ein nicht unerhebliches Risiko  für Herzkreislauftodesfälle. Dies gilt besonders für Diclophenac. Die alten Medikamente sind schlechter untersucht, ihre Risiken sind daher auch weniger bekannt. Bei allen Vorwürfen an die Industrie ist zu bedenken, dass ohne die Diskussion um Vioxx die Risiken von beispielsweise Diclophenac vermutlich noch lange nicht untersucht und bekannt geworden wären. Die Risiken dieser Entzündungshemmer treten bereits früh in der Behandlung zu tage.
 

Vioxx - Vertrieb wird eingestellt.

Nachlese

Vor 4 Jahren wurde hier bereits berichtet, dass es in Studien deutliche Hinweise auf ein erhöhtes Herzinfarktrisiko unter der Einnahme des COX- 2 Hemmers Vioxx gibt. Für die Substanzklasse wurde bereits damals ein deutlich erhöhtes Risiko für Herzinfarkte, Angina pectoris, Schlaganfälle und plötzliche, unerklärliche Todesfälle vermutet.

Die Firma Merck & Co und MSD Sharp & Dohme haben am 30.9.04 angekündigt die Medikamente Vioxx®, Vioxx Dolor® und Ceoxx® weltweit freiwillig vom Markt zu nehmen. Grund sind die Daten einer von der Firma Merk finanzierten Studie mit 2600 Patienten, bei der untersucht werden sollte, ob die Langzeiteinnahme dem Darmkrebs vorbeugen kann. Von den Patienten, die Placebo erhielten, erlitten 25 einen Herzinfarkt in der Medikamentengruppe waren es 45. Das Risiko stieg in dieser 3-jährigen Studie erst nach 18 Monaten an. Auch wenn dies zutrifft, so sind hier dennoch viele Patienten betroffen, da gerade die chronischen Schmerzpatienten häufig mit diesem Präparat behandelt werden.  Das Risiko war damit 1,8-fach erhöht. Es handelt sich damit um eine Risikoerhöhung, die vergleichbar anderen Risikofaktoren wie hoher Blutdruck, Diabetes oder Rauchen ist. Innerhalb von 3 Jahren erreichte das Risiko für die Studienpatienten damit 1,5%. Vioxx wie die anderen COX-2 Hemmer zählen zu den allgemein am meisten verordneten Medikamenten. Der Arzneiverordnungsreport 2003 gibt für das Jahr 2002 in Deutschland einen Verkauf von 125 000 000 Tagesdosen mit kräftiger Steigerungsrate an. Grund für den weltweit enormen Erfolg der COX-2 Hemmer war deren bessere Magenverträglichkeit im Vergleich zu anderen auch entzündungshemmenden Schmerzmitteln. Nach internen Daten der FDA hat Rofecoxib (Vioxx) in hoher Dosis ein 3,7-fach und in Standarddosis ein 1,5-fach erhöhtes Risiko für Herzinfarkte und plötzliche Herztode im Vergleich zu Celecoxib (Celebrex).  Dies bedeutet, dass einer von 75 pro Jahr bei der hohen Dosis und 397  pro Jahr bei der Standarddosis einen Herzinfarkt oder plötzlichen Herztod erlitt. Zwischen 1999 und 2003, gab es in den USA 92,791,000 Rezepte für Vioxx, 17.6% in Hochdosis. .Es wird geschätzt, dass dadurch etwa 27785 zusätzliche Herzinfarkte und plötzliche Herztode in den USA auftraten. 53.4% davon verursacht durch die Standarddosierung. Diese Herzinfarkte und plötzliche Herztode wären nicht aufgetreten, wenn Vioxx nicht verordnet worden wäre. http://www.fda.gov/cder/drug/infopage/vioxx/vioxxgraham.pdf

 In wie weit das erhöhte Herzinfarkt und Schlaganfallrisiko auch für die anderen auf dem Markt befindlichen COX-2 Hemmer gilt ist noch unklar, viele Experten fordern entsprechende Langzeitstudien für alle COX- 2 Hemmer. Auch die FDA geht inzwischen davon aus, dass es sich um einen Klasseneffekt handelt, und damit alle COX- 2 Hemmer ein erhöhtes Herzinfarkt und Schlaganfallrisiko haben, das auf dem Beipackzettel vermerkt werden muss. Die Entscheidung der FDA die Medikamente nicht vom Markt zu nehmen, wird von Kritikern auch dadurch bedingt angesehen, dass ein großer Teil der Experten die entschieden haben an von den Herstellern finanzierten Studien teilgenommen haben.   In Deutschland zugelassen sind als weitere COX- 2 Hemmer: Zulassungsdatum in Klammern Celecoxib (Celebrex®, Celebra®, Onsenal® 2000), Parecoxib (Dynastat®, Rayzon® 2002), Valdecoxib (Bextra®, Valdyn® 2003) und Etoricoxib (Arcoxia®2004). 

Die Entwicklung zeigt noch einmal, dass erst langfristig in den Jahren nach der Zulassung die wirkliche Nutzen-Risikoabwägung eines Medikamentes möglich ist. Neue Medikamente sind auch dann, wenn sie eindeutige Vorteile gegenüber ihren Vorgängern haben, zunächst für die Patienten sinnvoll, bei denen die älteren Medikamente zu erheblichen Unverträglichkeiten führen.

• Hier wurde vor 3 Jahren berichtet: Nach Lipobay: Herzinfarkt durch Schmerzmittel
• FDA zur freiwilligen Marktrücknahme von Vioxx
• Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte zu den COX2- Hemmern
• BfArM zur Marktrücknahme Rofecoxib-haltiger Arzneimittel

COX ist die Abkürzung für das Enzym Cyclooxygenase das im Entzündugsprozess eine große Rolle spielt. In ihrer aktuellen Ausgabe veröffentlicht die Zeitschrift JAMA deren Artikel auch wesentlich mit zur Aufklärung der Lipobay- Nebenwirkungen beigetragen hatte eine Warnung für COX-2 Hemmer. Die Autoren führten eine Übersicht über die Literatur von 1998 bis Februar 2001 durch und gingen den Meldungen an die US Food und Drug Administration durch Pharmafirmen durch. Die Untersuchung (Metaanlyse) der Daten von über 20 000 Patienten ergab eine deutlich erhöhtes Risiko für Herzinfarkte, Angina pectoris, Schlaganfälle, plötzliche unerklärliche Todesfälle usw. für diese Substanzklasse. Allein in den USA haben 2 der Präparate die 1999 dort eingeführt wurden bis Oktober 2000 einen Umsatz von 3 Milliarden Dollar erreicht. Dabei wird von mehr als einer Verdoppelung des Risikos im Vergleich zu anderen Entzündungshemmern (in der Regel COX-1 Hemmer) wie Naproxen ausgegangen. Nimmt man die Gruppe von Patienten, die weil sie zuvor bereits Ereignisse wie Herzinfarkte oder Vorstufen von Schlaganfällen hatten, und statt Aspirin oder Naproxen einen der neuen COX- 2- Hemmer nehmen, ist das Risiko sogar 4,8 fach erhöht. Zusammen wurden in den USA für beide Medikamente je 99 bzw. 102 Todesfälle an Herzinfarkten, Schlaganfällen oder Lungenembolien berichtet.  Gedacht waren die COX-2 Hemmer als sicherere Alternative zu den die Magenschleimhaut schädigenden Entzündungshemmern wie Aspirin. Parallel mit dem Fehlen dieser Nebenwirkung fehlt den neuen COX-2- Hemmern die Blutverdünnende Wirkung die Aspirin durch seine Hemmung des Zusammenklumpens von Blutplättchen hat. Von der Theorie her war sogar für möglich gehalten worden, dass diese Medikamente durch ihre entzündungshemmende Wirkung auch die Arteriosklerose günstig beeinflussen. Bedauerlicherweise scheint ein Effekt der Thrombosen in den Arterien begünstigt zu dominieren. Dies eben mit der Folge vermehrter Herzinfarkte. Hinzukommt, dass diese Medikamente möglicherweise den Blutdruck erhöhen. Ob sich möglicherweise diese gefährliche Nebenwirkung durch Hinzugabe von Aspirin abmildern oder sogar verhindern lässt ist noch unklar. Die Autoren der Untersuchung empfehlen jedenfalls zumindest bei Patienten mit hohen Risikofaktoren für Herzinfarkte und Schlaganfälle diese Medikamente nicht mehr zu verordnen. Von den besprochenen Medikamenten ist bei uns Vioxx im Handel. Auch Nierenschäden durch COX 2 Hemmer bereits nach 2-wöchiger Einnahme werden berichtet. Neuerdings wurden auch akuten allergische Vaskulititden mit Multiorganversagen und Tod berichtet.

Die Vorteile der COX2 Hemmer bezüglich gastrointestinaler Nebenwirkungen werden in mehreren aktuellen Studien bestritten: Bewertung der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft: Angesichts der geschilderten Daten, insbesondere der Todesfälle, ist das Sicherheitsprofil der COX-2-Inhibitoren bezüglich gastrointestinaler Nebenwirkungen gerade bei Risikopatienten erheblich geringer als angenommen. Bei Patienten mit einer Indikation zur ASS-Langzeitgabe ist ein Vorteil der Behandlung mit COX-2-Inhibitoren gegenüber nichtselektiven NSAR nicht zu erkennen.  Are selective COX 2 inhibitors superior to traditional non steroidal anti-inflammatory drugs? Peter Jüni, Anne WS Rutjes, and Paul A Dieppe BMJ 2002; 324: 1287-1288. [Full text] [PDF]  Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft: Zur Sicherheit von COX-2-Inhibitoren, siehe auch http://bmj.com/cgi/content/full/324/7349/1287 ,   Eine kanadische Studie belegt, dass dort wo Cox2 Hemmer auf Kosten der Krankenkasse großzügig verordnet werden, die Anzahl gastrointestinaler Blutungen steigt. CMAJ 2006 175: 1535-1538. [Abstract] [Full Text] [PDF Die östereichische Pharmainformation Jahrgang 16/ Nr. 4 Innsbruck Dezember 2001: Aus Sicherheitsgründen sollten die Coxibe zum gegenwärtigen Zeitpunkt Patienten/innen über 65 Jahren (Risikogruppe für gastrointestinale Nebenwirkungen) und Patienten/innen mit Ulcus in der Anamnese vorbehalten bleiben. Das Vorliegen kardiovaskulärer Erkrankungen spricht derzeit gegen eine Verwendung der Coxibe. Weiters stellen ein bestehendes Ulcus, da durch die COX-2-Hemmung dessen Abheilung verzögert wird (s.o.), sowie die gleichzeitige Gabe von ASS als Antithrombotikum Kontraindikationen dar. Coxibe sind dabei nur auf jene Indikationen zu beschränken, wo sie tatsächlich geprüft wurden, nämlich Osteoarthrose, bei Celecoxib auch rheumatoide Arthritis. Eine Gabe beispielsweise bei verletzungsbedingten und postoperativen Schmerzen oder fieberhaften Erkältungen ist strikt abzulehnen.  Zusätzliche Studien sind primär zur Abschätzung eines möglichen kardiovaskulären Risikos und damit zur Frage, wie die gleichzeitige Gabe von niedrig dosierten ASS zu beurteilen ist und eines renalen Risikos erforderlich. Aufgrund dieser noch bestehenden Unsicherheiten ist zu betonen, dass die gemeinsame Gabe eines bewährten NSAID und eines Magenschutzpräparates bei Risikopatienten/innen weiterhin eine sichere und sinnvolle Therapie darstellt. Das Risiko allergischer Reaktionen scheint geringer als bei manchen NSAR, allerdings sind auch für COX2 schwere allergische Reaktionen berichtet: Im deutschen Spontanerfassungssystem (gemeinsame Datenbank des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte und der AkdÄ, Stand: 6. 9. 2002) wurde nach Celecoxib in 41 Verdachtsfällen für Rofecoxib in 51 Verdachtsfälle.  über Urticaria, Angioödem beziehungsweise Bronchospasmus, Asthma oder allergische Reaktion bis hin zum anaphylaktischen Schock berichtet. Im Zusammenhang mit der Gabe von Rofecoxib wurden entsprechende Beobachtungen in 51 Berichten beschrieben. Eine Studie berichtet allerdings über gute Verträglichkeit bei Patienten mit Allergien auf Aspirin oder andere NSAR, Are COX-2 Inhibitors Safe in Aspirin-Sensitive Asthma?  Mitteilungen: Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft "Aus der UAW-Datenbank" Einzelne Studien weisen darauf hin, dass Nichtsteroidale Schmerzmittel einschließlich COX1 und COX2 Hemmer eventuell dem Herpes am Auge vorbeugen könnten. World Journal of Urology, April 2001. Die Hoffnung, dass Cox2-Hemmer das Alzheimerrisiko senken scheint sich nicht zu bewahrheiten. (JAMA 2003; 289: 2819-26ABSTRACT | FULL TEXT | PDF), inzwischen gibt es experimentelle Hinweise, dass Cox2-Hemmer möglicherweise sogar das Alzheimerisiko erhöhen.  (David Secko, Can NSAIDs contribute to Alzheimer's disease? CMAJ 2005 172: 1677; doi:10.1503/cmaj.050601 [Full Text] [PDF) Die Bedeutung von vorübergehenden schweren Sehstörungen unter manchen Cox2- Hemmern ist noch unklar. Allerdings stellt eine neue Metaanalyse im Vergleich  COX2-Hemmer mit "bewährte NSAID" fest, dass auch die NSAID Naproxen, Ibuprofen, und Diclofenac das kardiovaskuläre Risiko erhöhen.  Auch viele andere Risiken der NSAID sind bisher schlecht untersucht. Die oft routinemäßige gleichzeitige Gabe von Protonenpumpenhemmern zur Langzeitanwendung NSAID birgt zusätzliche Probleme. Protonenpumpenhemmer werden beispielsweise für eine erhöhte Anfälligkeit für Lungenentzündungen und ein erhöhtes Risiko für Hüftfrakturen im Alter angeschuldigt. Patricia M Kearney  Do selective cyclo-oxygenase-2 inhibitors and traditional non-steroidal anti-inflammatory drugs increase the risk of atherothrombosis? Meta-analysis of randomised trials BMJ 2006;332:1302-1308 (3 June), doi:10.1136/bmj.332.7553.1302  Abstract] [Abridged PDF] [Full text] [PDF], Yu-Xiao Yang et al., Long-term Proton Pump Inhibitor Therapy and Risk of Hip Fracture JAMA. 2006;296:2947-2953
,
 

Am ehesten sind COX2 Hemmer indiziert bei Schmerz-Patienten

Link zu weiteren Originalartikeln zu COX2:

1. Debabrata Mukherjee, MD; Steven E. Nissen, MD; Eric J. Topol, MD, Risk of Cardiovascular Events Associated With Selective COX-2 Inhibitors ; JAMA.;286:954-959 August 22/29, 2001, http://jama.ama-assn.org/issues/v284n10/rfull/joc01227.html
2. David Morris Coulter, David Walter John Clark, and Ruth Lesley Savage, Lesson of the week: Celecoxib, rofecoxib, and acute temporary visual impairment BMJ  2003;327:1214-1215, doi:10.1136/bmj.327.7425.1214 [Full text] [PDF]  
3. Linda E. Lévesque, James M. Brophy, and Bin Zhang, Time variations in the risk of myocardial infarction among elderly users of COX-2 inhibitors, CMAJ 2006 174: 1563-1569. [Abstract] [Full Text] [PDF
4. Patricia McGettigan, David Henry, Cardiovascular Risk and Inhibition of Cyclooxygenase A Systematic Review of the Observational Studies of Selective and Nonselective Inhibitors of Cyclooxygenase 2, JAMA. 2006;296:1633-1644
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7. F Schneider, F Meziani, C Chartier, M Alt, A Jaeger  Fatal allergic vasculitis associated with celecoxib  The Lancet 2002 [Summary] [Full Text] [PDF]
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10. Jeanne Lenzer, FDA advisers warn: COX 2 inhibitors increase risk of heart attack and stroke, BMJ 2005;330:440, doi:10.1136/bmj.330.7489.440 [Extract]
     
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13. American Pain Society Guideline for the Management of Pain in Osteoarthritis, Rheumatoid Arthritis and Juvenile Chronic Arthritis
14. Stephen E. Kimmel et al.  Patients Exposed to Rofecoxib and Celecoxib Have Different Odds of Nonfatal Myocardial Infarction, Annals of Internal Medicine Article, Ann Intern Med. 2005;142:
15. Bei Bandolier: Adverse effects of NSAIDs Aspirin, NSAID, Coxib and PPI Celecoxib for OA and RA COXIBs in the real world Cox-2 roundup Coxibs in arthritis: update July 2002 COXIBs and GI ulcers: real world risk reduction COXIB, NSAID, paracetamol and gastric protection COXIB and NSAID risk stratification Real world use of COXIBs

Magnete in der Schmerzbehandlung sind ein häufig angewendetes Placebo.

In der Summe der bisher vorhandenen Studien zeigt sich keine über den Plazeboeffekt hinausgehende Wirkung. Abgesehen von den meist vergleichsweise geringen Kosten hat dieses Plazebo allerdings auch meist keine Nachteile, so dass man Patienten nicht unbedingt davon abraten muss, zuraten sollte man allerdings auch nicht. Wie bei allen Placebobehandlungen besteht in jedem Fall das Risiko, dass notwendige medizinische Diagnostik unterbleibt und eine behandelbare Krankheit übersehen wird. Die meisten Studien zu Magnettherapien sind suboptimal angelegt. Vergleichbare Reproduktionen von Ergebnissen scheitern oft schon daran, dass nicht einmal die Feldstärken angegeben werden, bzw. jede Studie andere Feldstärken verwendet.

1. Static magnets for reducing pain: systematic review and meta-analysis of randomized trials
   Pittler et al. CMAJ 2007;177:736-742.ABSTRACT | FULL TEXT
2. Mark H. Winemiller, Robert G. Billow, Edward R. Laskowski, and W. Scott Harmsen Effect of Magnetic vs Sham-Magnetic Insoles on Plantar Heel Pain: A Randomized Controlled Trial  JAMA. 2003;290:1474-1478. ABSTRACT | FULL TEXT  
3. Kuipers, N. T., Sauder, C. L., Ray, C. A. (2007). Influence of static magnetic fields on pain perception and sympathetic nerve activity in humans. J. Appl. Physiol. 102: 1410-1415 [Abstract] [Full text]  
4. Harlow T, Greaves C, White A, et al. Magnetic bracelets for relieving pain in lower-limb osteoarthritis: a randomised controlled trial. BMJ 2004;329:1450-4 ABSTRACT/ FULL TEXT  
5. Colbert, A. P., Wahbeh, H., Harling, N., Connelly, E., Schiffke, H. C., Forsten, C., Gregory, W. L., Markov, M. S., Souder, J. J., Elmer, P., King, V. (2007). Static Magnetic Field Therapy: A Critical Review of Treatment Parameters. Evid Based Complement Alternat Med 0: nem131v1-nem131[Abstract] [Full text]  
6. Hinman Comparative effect of positive and negative static magnetic fields on heart rate and blood pressure in healthy adults Clin Rehabil 2002;16:669-674.ABSTRACT  
7. Edward A. Collacott, John T. Zimmerman, Donald W. White, Joseph P. Rindone,   Bipolar Permanent Magnets for the Treatment of Chronic Low Back Pain A Pilot Study JAMA. 2000;283:1322-1325. ABSTRACT  

Ein gewisses Herzkreislaufrisiko besteht bei allen Nicht steroidalen Schmerzmitteln und Entzündungshemmern. Die allgemeine klinische Bedeutung dieses Risikos für Hochdruck, Herzinfarkte, Schlaganfälle.. ist noch nicht genau absehbar. Die Diskussion geht erst etwas mehr als 5 Jahre.  Für diejenigen, die sich informieren möchten kann die unten folgende Literaturliste ein Anfang sein.

1. Forman et al. Frequency of Analgesic Use and Risk of Hypertension Among Men Arch Intern Med 2007;167:394-399. ABSTRACT | FULL TEXT  
2. Solomon et al. Cardiovascular Risk of Celecoxib in 6 Randomized Placebo-Controlled Trials: The Cross Trial Safety Analysis Circulation 2008;117:2104-2113. ABSTRACT | FULL TEXT
3. Hennekens and Borzak Cyclooxygenase-2 Inhibitors and Most Traditional Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs Cause Similar Moderately Increased Risks of Cardiovascular Disease J CARDIOVASC PHARMACOL THER 2008;13:41-50. ABSTRACT  
4. Waksman et al. Nonselective Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs and Cardiovascular Risk: Are They Safe? The Annals of Pharmacotherapy 2007;41:1163-1173. ABSTRACT
5. Antman et al. Use of Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs: An Update for Clinicians: A Scientific Statement From the American Heart Association Circulation 2007;115:1634-1642. FULL TEXT
6. White Cardiovascular Effects of the Cyclooxygenase Inhibitors  Hypertension 2007;49:408-418.
   FULL TEXT  
7. Andersohn et al Cyclooxygenase Inhibitors and Cardiovascular Risk JAMA 2007;297:586-587.FULL TEXT  
8. Joshi et al. Cardiovascular Thromboembolic Adverse Effects Associated with Cyclooxygenase-2 Selective Inhibitors and Nonselective Antiinflammatory Drugs Anesth. Analg. 2007;105:1793-1804. ABSTRACT | FULL TEXT  
9. Montgomery Does paracetamol cause hypertension? BMJ 2008;336:1190-1191. FULL TEXT  
10. Chan et al.Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs, Acetaminophen, and the Risk of Cardiovascular Events Circulation 2006;113:1578-1587. ABSTRACT | FULL TEXT  
11. Kurth et al. Analgesic Use and Risk of Subsequent Hypertension in Apparently Healthy Men Arch Intern Med 2005;165:1903-1909. ABSTRACT | FULL TEXT  
12. Chan et al. Long-term Use of Aspirin and Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs and Risk of Colorectal Cancer JAMA 2005;294:914-923. ABSTRACT | FULL TEXT  
13. Hao and Breyer Hypertension and Cyclooxygenase-2 Inhibitors: Target: The Renal Medulla Hypertension 2004;44:396-397. FULL TEXT  
14. Campbell and Sneed Acute Congestive Heart Failure Induced by Rofecoxib J Am Board Fam Med 2004;17:131-135. FULL TEXT  
15. Aisen et al. NSAIDs and Hypertension Arch Intern Med 2003;163:1115-1115. FULL TEXT  
16. Brotman Acetaminophen and Hypertension: A Causal Association or Pain Mediated? Arch Intern Med 2003;163:1113-1114. FULL TEXT   
17. David J. Graham  COX-2 Inhibitors, Other NSAIDs, and Cardiovascular Risk: The Seduction of Common Sense JAMA. 2006;296(13):1653-1656. EXTRACT | FULL TEXT
18. Jingjing Zhang, Eric L. Ding, and Yiqing Song  Adverse Effects of Cyclooxygenase 2 Inhibitors on Renal and Arrhythmia Events: Meta-analysis of Randomized Trials JAMA. 2006;296(13):1619-1632.  ABSTRACT | FULL TEXT  
19. Scott et al. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and myocardial infarctions: comparative systematic review of evidence from observational studies and randomised controlled trials
    Ann Rheum Dis 2007;66:1296-1304. ABSTRACT | FULL TEXT  
20. Eldon R Tunks, et al., In Review: Epidemiologic Perspective on Chronic Pain Treatment Can J Psychiatry 2008;53(4):235-242
     

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