Prolaktin Hyperprolaktinaemie

Nach dem Kleinkindalter ist ein Anstieg des Prolaktinspiegels, insbesondere mit Gynäkomastie und Galalactorrhoe am häufigsten durch Medikamente induziert. (Am Fam Physician 2004;70:543-50,553-4.) 17-78% aller weiblichen Patienten unter Antipsychotika haben eine Amenorrhoe (Ausbleiben der Regel) mit oder ohne Galactorrhoe (Milchfluss). Die Behandler unterschätzen gewöhnlich die Häufigkeit und das Ausmaß der Hormonstörung. Langfristig führt der medikamentös induzierte Hypooestrogenismus möglicherweise zu verfrühtem Knochenschwund. Allerdings sind die Langzeitfolgen bisher unzureichend untersucht. (A. WIECK Br J Psychiatry 2003) Sexuelle Funktionsstörungen sind die Regel nicht die Ausnahme und beeinträchtigen auch bei von einer Psychose betroffenen Menschen erheblich die Lebensqualität. Der Hypophysenvorderlappen auch Adenohypophyse genannt wird vom Hypothalamus kontrolliert. Im Hypothalamus werden die Releasinghormone gebildet, die die Freisetzung der Hypophysenhormone steuern oder anregen. Außerdem werden dort auch die Inhibitingfaktoren gebildet, die die Freisetzung der Hypophysenhormone blockieren oder hemmen. Die Neurone des Hypothalamus schütten die Releasinghormone und die Inhibitingfaktoren in die Kapillaren der Pars tuberalis Hypophyse, von dort kommen diese steuernden Eiweiße in die Portalvenen, die sie in den Hypophysenvorderlappen bringen. Hier kontrollieren die Releasinghormone und die Inhibitingfaktoren die Hormonfreisetzung. Prolaktin ist ein Protein, das in den eosinophilen Zellen des Hypophysenvorderlappens gebildet wird, die verschiedenen Formen werden nach dem Molekulargewichten eingeteilt, monomeres Prolaktin (23 kD), big-Prolaktin (50 kD) und Makroprolaktin (160 kD). Im Hypothalamus wird ein Prolaktin hemmender Faktor (PIF =Prolactin inhibiting factor ) gebildet, der die Prolaktinproduktion hemmt. Wenn dieser Faktor ausfällt, wird vermehrt Prolaktin gebildet. Ob es einen Prolaktin releasing Faktor gibt ist strittig, er ist jedenfalls noch nicht sicher identifiziert. Möglicherweise nimmt TRH diese Funktion wahr. Prolaktin hemmt die Produktion von GnRH ( Gonadotropin releasing Hormon) und damit die Geschlechtshormonbildung. Östrogene hemmen die Prolaktionproduktion. Prolaktin fördert auch die Produktion des Gelbkörperhormones Progesteron und die Milchproduktion, seine Funktion bei Männern ist nur unzureichend bekannt. Der Prolaktinspiegel steigt nachts an und fällt am frühen Morgen wieder ab. Die Sekretion und Freisetzung von Prolaktin über den „Prolaktin hemmenden Faktor (PIF)“ wird über Dopamin gesteuert. Jeder Prozess, der die Dopaminauschüttung in den Portalvenen beeinflusst oder behindert kann eine Hyperprolaktinaemie auslösen. Normale Serumprolaktinspiegel liegen bei Frauen unter 25 µg/l bei Männern unter 20 µg/l. Prolaktinserumspiegelerhöhungen spielen als Nebenwirkung der konventionellen aber auch neuerer atypischer Antipsychotika eine wichtige Rolle bei den Nebenwirkungen. Das Ausmaß des Prolaktinanstiegs ist hängt von der Affinität und Konzentration des Medikamentes an den Dopamin-2-(D2)-Rezeptoren der Hypophyse ab. Die Prolaktin-Spiegelerhöhung kann dabei auch bei sehr niedrigen Dosen entstehen. Clozapin, Quetiapin, und Olanzapin, haben keinen oder nur einen geringen Effekt auf das Serumprolaktin, wahrscheinlich spielt dabei die geringere Affinität zu hypophysären D2 Rezeptoren und möglicherweise die regionale Selektivität eine Rolle. Risperidon und Amisulprid führen besonders häufig zu manchmal ausgeprägten Hyperprolaktinämien. Im AMSP wurde bei stationären psychiatrischen Patienten bei Frauen in 0,84 Prozent unter Amisulprid, in 0,20 Prozent unter Risperidon, dagegen nur in 0,06 Prozent unter Olanzapin, 0,01 Prozent unter Clozapin und 0,02 Prozent unter Haloperidol eine Galaktorrhö beobachtet. Der Prolaktinspiegel kann dabei bis zu 3 Wochen nach Beendigung der Einnahme hoch bleiben, bei Depotneuroleptika sind Zeiträume bis zu einem halben Jahr beschrieben. Auch andere Medikamente können den Prolaktinspiegel anheben. Beispiele sind Metoclopramid und Domperidon die ähnlich wie Phenothiazine und Nutyrophenone die lactotrophen Dopaminrezeptor blockiert, Prolakinerhöungen auch über 100 µg/l kommen vor. Der Prolaktinanstieg nach Metoclopramidgabe wird sogar zum Prolaktin-Stimulationstest genutzt (Anstieg auf das doppelte nach 25 min, nur selten indiziert). Auch MAO- Hemmer und trizyklische Antidepressiva erhöhen den Prolaktionspiegel durch Einwirkung auf den Dopamintransport in den Portalgefäßen. Serotonin-reuptake Hemmer können ebenfalls eine Hyperprolaktinaemie auslösen, dabei wird aber selten ein wirklich pathologisch erhöhter Prolaktinspiegel erreicht. Fast 10% der Menschen, die Verapamil einnehmen bekommen eine erhöhten Prolaktinspiegel, andere Kalziumkanalblocker verursachen keine Hyperprolaktinaemie. Der H2 Blocker Cimetidin kann ebenfalls Prolaktinerhöhungen verursachen. Auch andere Hochdruckmittel wie Reserpin und Methyldopa können den Prolaktinspiegel ansteigen lassen. Auch Östrogene führen zu einem leichten Anstieg des Prolaktins. Dopaminspeicherentleerende Medikamente wie Methyldopa und Reserpin können ebenso ursächlich sein wie, die Dopaminfreisetzung beeinträchtigende Medikamente (Codein, Heroin, Morphin). Die medikamentös induziert erhöhten Prolaktinspiegel sinken im Verlauf der Behandlung meist ab, bleiben aber dann im weiteren Verlauf aber stabil erhöht. Auch bestimmte Stoffwechselstörungen können Prolaktinerhöhungen bedingen (z.B. bei Hypothyreose, das TRH der Hypophyse steigert auch die Prolaktinbildung). Bei Frauen schwankt der Prolaktinwert mit dem Zyklus etwas, auch Infekte können wie andere Stressfaktoren zu einer Prolaktinerhöhung führen. Galactorrhoe (Milchfluß) und Amenorrhoe (Ausbleiben der Regel) oder Oligomenorrhoe, werden bei bis zu 50% der Frauen unter Behandlung mit bestimmten Atypika angegeben. Galaktorrhoe dabei in einem Prozentsatz bis zu 14-19% Daneben kommen trokene Vagina, vaginale Atrophie, Infertilität, Hirsutismus, und Akne vor. Brustveränderungen als Folge der Hyperprolaktinaemie kommen bei Männern selten vor. Die Praevalenz (30-60% der Patienten (nach Sullivan G, Lukoff D.)) sexueller Dysfunktionen ( Erektions- und Ejakulationsstörungen, Verminderung der Libido, und Priapismus bei Männern und verminderte Libido, Orgasmusstörungen bei Frauen) bei Männern und Frauen ist aber hoch, kann aber im Einzelfall auch auf die Grunderkrankung zurückgehen. Eine Unterscheidung zwischen einer durch Medikamente bedingten leichten Prolaktinerhöhung mit sexuellen Funktionsstörung und einer Prolaktinerhöhung als Stressfolge im Rahmen der Erkrankung oder psychischen Störung ist im Einzelfall manchmal schwierig. Insgesamt scheinen sexuelle Funktionsstörungen bei Männern deutlich häufiger zu sein, bei Frauen sind am häufigsten Menstruationsstörungen zu finden. Langfristig negative kognitive und kardiovaskuläre Folgeerscheinungen sind wahrscheinlich. Der aus der Prolaktinserumspiegelerhöhung enstehende Oestrogenmangel vor und nach der Menopause ist auch ein Risikofaktor für die Entwicklung einer Osteoporose, dies ist auch von Hypophysenadenomen mit Prolaktinsekretion bekannt. Dabei entsteht die Osteoporose durch die Gonadendysfunktion (mangelnde Produktion von Geschlechtshormon) und nicht durch das Prolaktin direkt, ist also behandelbar und unter Hormonbehandlung reversibel. Allerdings beinhaltet eine Hormongabe ein Thromboembolierisiko, auch andere Langzeitrisiken der Hormonbehandlung generell sind zu beachten. Ob ein Prolaktinanstieg das Risiko eines Mammakarzinoms erhöht, ist noch nicht endgültig geklärt, soweit dies aus den Studien zu beurteilein ist, könnten Dopaminantagonisten das Brustkrebsrisiko um 14% erhöhen. Insgesamt sind die epidemiologischen Daten diesbezüglich noch nicht ausreichend, eine große prospektive Studie und 2 kleine Studien sehen einen Zusammenhang zwischen Prolaktinspiegel und Mammakarzinom bei Frauen nach der Menopause (nach den Wechseljahren), eine Bestätigung durch andere Studien steht noch aus , Daten für die Zeit vor den Wechseljahren fehlen. Verschlimmert wird das Knochenproblem durch den häufigen sekundären Alkohol und Nikotinmißbrauch. Rauchen selbst und Bierkonsum erhöht den Prolaktinspiegel (bis ca. 30 µg/l). Der erhöhte Prolaktinspiegel soll das Brustkrebsrisiko um 16% erhöhen. Manipulationen der Brüste können generell den Prolaktinspiegel erhöhen, das gilt selbst für einfaches Abtasten. Angesicht der Piercing- Mode sollte daran gedacht werden, dass auch ein Piercing der Brustwarzen insbesondere, wenn es zu Infekten kommt zu einer reversiblen Prolaktinerhöhung führen kann, die differenzialdiagnostisch bedacht werden sollte. Einen Grund bei Einnahme von Medikamenten generell den Prolaktinspiegel zu bestimmen, sehen die meisten Experten nicht. Zum einen ist die Erhöhung oft auch unter Behandlung nach den ersten Wochen oder Monaten rückläufig, zum anderen ist in den meisten Fällen die Nutzen/Risikoabwägung so, dass trotz Prolaktinerhöhung weiter behandelt werden muss. Wenn entsprechende Symptome vorhanden sind, ist allerdings die Prolaktinbestimmung sinnvoll, im Zweifel muss dann auch unterschieden werden, ob diese tatsächlich auf das Medikament zurückgeht oder doch der Verdacht auf ein Prolaktinom vorliegt. Auch Antidepressiva können den Prolaktinspiegel erhöhen. Für Antidepressiva gibt es jetzt eine Fallkontrollstudie zum Brustkrebsrisiko: Untersucht wurden die Daten von 734899 Frauen zwischen 30 und 79 Jahren ein, davon 3708 Fällen von Brustkrebs ein. Die Einnahme von Antidepressiva war dabei nicht mit einem erhöhten Brustkrebsrisiko assoziiert. Für die gegenwärtige Einnahme von SSRIs war die odds ratio (OR) 0.98 (95% Vertrauensintervall = 0.81-1.19), für die gegenwärtige Einnahme von TZA war die OR 0.86 (0.73-1.00). wenn nur die Langzeiteinnahme über mehr als ein Jahr berücksichtigt wurde war für SSRIs und TCAs die OR 0.76 (0.53-1.09) und 0.87 (0.70-1.09), weder SSRIs noch TZAs zeigten dabei eine Erhöhung des Brustkrebsrisikos für Frauen, dies galt auch bei der Untersuchung der einzelnen Substanzen. Die Ergebnisse erlauben allerdings nur Aussagen über eine Einnahme in den letzten 5 Jahren. Auch andere Studien hatten bereits keinen solchen Zusammenhang gefunden.

 

Quellen / Literatur:

Siehe auch:

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Dr. Johannes Werle

Dr. med Johannes Werle

Redakteur